间变性甲状腺癌（ATC）占总甲状腺癌的不到2％，但占甲状腺癌相关死亡的20-40％。癌症干细胞耐药性是阻碍治疗的主要因素。这项研究旨在开发针对甲状腺恶性肿瘤的靶向药物，重点研究HNHA（组蛋白脱乙酰基酶），乐伐替尼（乐卫玛）和索拉非尼（酪氨酸激酶）抑制剂的个体和协同作用。经生化和组织学证实为乳头状甲状腺癌（PTC）和ATC的患者也包括在内。PTC和ATC细胞分别用乐伐替尼或索拉非尼或与HNHA联合处理。荷瘤小鼠（10只/组）每三天一次或单独或与25 mg / kg HNHA（ip）一起给药10 mg / kg 乐伐替尼（po）或40 mg / kg 索拉非尼。使用微阵列方法比较了患者来源的PTC和ATC细胞中的基因表达。
通过免疫组织化学和MTT分析检查细胞凋亡和增殖。在小鼠异种移植模型中检查了肿瘤体积和细胞特性。HNHA-乐伐替尼联合治疗可诱导细胞周期停滞和凋亡的标志物，并抑制抗凋亡标志物，上皮-间质转化（EMT）和FGFR信号通路。联合治疗在异种移植模型中引起明显的肿瘤缩小。因此，HNHA-乐伐替尼联合治疗可阻断FGFR信号通路，这对于EMT很重要。用HNHA-乐伐替尼组合治疗比单独使用药物或索拉非尼-HNHA组合治疗更有效。这些发现通过预防癌症干细胞的耐药性而对ATC治疗产生了影响。因此，HNHA-乐伐替尼联合治疗可阻断FGFR信号通路，这对于EMT很重要。用HNHA-乐伐替尼组合治疗比单独使用药物或索拉非尼-HNHA组合治疗更有效。这些发现通过预防癌症干细胞的耐药性而对ATC治疗产生了影响。因此，HNHA-乐伐替尼联合治疗可阻断FGFR信号通路，这对于EMT很重要。用HNHA-乐伐替尼组合治疗比单独使用药物或索拉非尼-HNHA组合治疗更有效。这些发现通过预防癌症干细胞的耐药性而对ATC治疗产生了影响。
为了研究索拉非尼或乐伐替尼与HNHA对患者来源的PTC和ATC的协同抗癌作用，我们测定了GSP1，GSA1和GSA2是否存在这些化合物，通过MTT分析进行细胞增殖。在所有GSP1，GSA1和GSA2治疗组中，HNHA和乐伐替尼的组合的IC50最低。HNHA和乐伐替尼对GSP1，GSA1和GSA2细胞活力的协同作用的进一步表征表明，与单独观察或单独使用HNHA和索拉非尼的组合相比，该组合降低了PTC和ATC细胞的活力。HNHA和乐伐替尼的组合比单独使用一种药剂或HNHA和索拉非尼的组合更有效地抑制细胞增殖;而且，这种效应是浓度依赖性的。总体而言，这些结果暗示，在患者衍生的PTC和ATC中，HNHA和乐伐替尼的协同作用比单独使用一种药物或将HNHA和索拉非尼的联合作用更有效。
与单独使用每种药物或联合使用HNHA和索拉非尼的效果相比，HNHA和乐伐替尼对患者来源的甲状腺癌细胞具有协同抗癌作用。HNHA和乐伐替尼组合，单独使用每种药物或HNHA和索拉非尼组合在患者来源的甲状腺癌细胞（GSP1，（A和B），GSA1，（C和D），GSA2）的细胞活力和增殖测定））。点表示在溶剂处理的对照中观察到的值的平均值％。重复所有实验至少3次。
P<.05 vs.，P<.01 vs.，P<.005与对照。由HNHA和乐伐替尼（G，H和I）组合诱导的细胞周期停滞。在通过流式细胞仪和FlowJo v8进行分析之前，将细胞暴露于指定的抑制剂，收集并用碘化丙啶染色。免疫印迹分析患者来源的甲状腺癌细胞（GSP1，（J和M）中的细胞周期停滞，凋亡，E-钙粘蛋白（与EMT负相关），增殖，细胞周期，抗凋亡活性，FGFR信号通路和EMT标记）。在分析Ki-67（细胞增殖），Cyclin D1和CDK4（细胞周期），p21和p53（细胞周期停滞），Apaf-表达的表达之前，将GSP1，GSA1和GSA2与指定的抑制剂接触24小时。 1和裂解半胱天冬酶3（凋亡），p-NFκB和Bcl-2（抗凋亡），PKC。现在乐伐替尼的仿制药的价格是多少？更多详情可咨询下方微信。
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