RDI是乐伐替尼/仑伐替尼治疗期间PFS延长的重要预测因素

　　背景:　　

　　尽管基于III期REFLECT试验，乐伐替尼最近被批准用于晚期不可切除的肝细胞癌(HCC)的治疗，但尚未建立用于乐伐替尼治疗的生物标志物。本研究的目的是确定晚期肝癌患者乐伐替尼治疗管理的预测生物标志物。　　

　　方法:　　

　　本回顾性研究共纳入41例晚期HCC患者。采用多重Luminex法检测血清中22种循环细胞因子和血管生成因子(CAFs)水平。对CAFs、临床化学/血液学参数和临床背景进行评估，以探索与临床结果相关的生物标志物。　

　　结果:　　

　　相对剂量强度(Relativedoseintensity，RDI)在1~2周和3~4周显著降低(p<0.001)，3~4周的RDI是无进展生存(PFS)的显著指标。基于与低RDI相关的9种CAFs基线血清水平的特征被确定。多因素Cox回归分析显示，具有良好9-CAFs特征的患者[风险比(HR)0.42，95%可信区间(CI)0.18-0.96，p=0.040]风险较低，Child-Pugh分级为B级(HR1.6，95%可信区间1.1-8.3，p=0.026)和存在大血管侵犯(MVI；HR2.9，95%CI1.0-8.3，p=0.045)发生短PFS的风险更高。　　

　　结论:　　

　　这项研究表明，RDI是乐伐替尼治疗期间PFS延长的重要预测因素。在这个产生假设的探索性分析中，我们报告了与不良事件和RDI相关的caft特征可以预测PFS，这可能有助于改善乐伐替尼治疗肝癌患者的管理。　　

　　肝细胞癌(HCC)是世界范围内最常见的恶性肿瘤之一，也是癌症相关死亡的主要原因。乐伐替尼是一种新型口服多激酶抑制剂，靶向血管内皮生长因子(VEGF)受体1-3、FGF受体1-4、PDGF受体α、RET和KIT3，最近在日本领先于世界其他国家批准用于治疗不可切除的HCC。在乐伐替尼获得批准之前，索拉非尼是自2007年以来唯一一种用于不可切除肝细胞癌的标准全身疗法，SHARP和亚太试验已经证明它可以提高生存率。　　

　　乐伐替尼的批准是基于一项国际、多中心、随机、开放、非劣效性试验(反映；[clintrials.gov标识:NCT01761266])的研究纳入了954名既往未治疗的、转移性的或不能切除的HCC患者。与索拉非尼相比，使用乐伐替尼治疗的REFLECT在无进展生存期(PFS)方面有统计学意义上的改善。乐伐替尼组的中位PFS为7.3个月，sorafenib组为3.6个月(HR0.64；95%CI:0.55，0.75；p<0.001)，每一种改良实体瘤疗效评价标准(mRECIST)；根据RECIST1.1，结果相似。　　

　　乐伐替尼组的总有效率高于sorafenib组(41%vs12%/mRECIST，19%vs7%/RECIST1.1)。4，5基于这些结果，乐伐替尼于2018年3月在日本被批准用于HCC治疗。随后，它也于2018年8月16日在美国、2018年8月23日在欧洲、2018年9月4日在韩国、2018年8月29日在中国、2018年11月28日在台湾被fda批准用于HCC的治疗　　

　　近年来，各种治疗晚期肝癌的药物被开发出来。由于并非所有患者对这些药物反应良好或能够耐受，预测治疗反应是很重要的，以便为每个患者选择最有效的治疗方法，防止不必要的不良事件。　　

　　Tahara等人报道，治疗开始后，较低的基线血管生成素-2水平和上调的成纤维细胞生长因子23(FGF-23)与用左旋替尼治疗分化性甲状腺癌的较长PFS相关。然而，迄今为止，乐伐替尼治疗肝癌的预后和预测性生物标志物尚未建立。　　

　　本研究的目的是通过血清循环细胞因子和血管生成因子(CAFs)以及临床参数来探索乐伐替尼治疗晚期HCC患者的疗效和相对剂量强度(RDI)的潜在基线预测生物标志物。　　

　　在系统治疗期间保持高RDI对hcc的管理很重要。据报道，在乐伐替尼治疗的最初8周中保持RDI小于75%对日本队列的响应有良好的影响。不同的说法是，有必要区分由于乐伐替尼(仑伐替尼)低生物反应而导致疾病进展的患者和由于低RDI而导致疾病进展的患者。　　

　　我们假设，在维持高RDI的患者中，与AFP下降相关的生物标志物可以作为生物反应的替代标志物。此外，与RDI相关的生物标志物可以作为预测对反应有利影响的替代标志物，补充生物反应的标志物。详情请扫码咨询：