艾曲波帕/艾曲博帕已被广泛应用于各种情况

　　艾曲波帕是一种非肽合成的促血小板生成素模拟物，与c-Mpl的跨膜结构域结合，导致其激活。该化合物已被食品和药物管理局(FDA)批准用于治疗ITP和严重的AA，也可用于增加正在接受抗病毒治疗的丙型肝炎血小板减少症患者的血小板计数。此外，一项关键的研究表明，艾曲波帕可以改善MYH9基因突变影响的血小板减少症。　

　　关于AML和mds的治疗已有初步数据。尽管艾曲波帕已被广泛应用于各种情况，但对于该药物对人类造血干细胞的作用机制知之甚少。我们的研究结果表明，艾曲波帕推广成功的人类体外索和外围血液肝星状细胞向巨核细胞的谱系分化，作为评估高倍数性的成熟巨核细胞表达lineage-specific标记CD61CD42b和转录因子RUNX-1NF-E2。我们的数据与Jeong等人最近的发现一致，表明艾曲波帕可以刺激从多发性骨髓瘤复发患者和正常对照中分离出的造血祖细胞的巨核细胞分化。　　

　　有趣的是，艾曲波帕的浓度与体内接受该药物的患者相似，刺激了c-Mpl受体下游所有主要生化通路的激活。这种活化导致完全分化的巨核细胞扩张，并增强了延伸长支前血小板的能力。利用我们最近开发的3D骨髓组织模型，我们还证明了艾曲波帕在模拟骨髓窦血流的流动条件下促进了有功能的血小板的释放。　　

　　艾曲波帕的效果似乎与最近在相同的实验条件下观察到的类似促血小板生成素romiplostim(25，一种与c-Mpl结合的肽体，与内源性促血小板生成素竞争相同的结合位点)明显不同。Romiplostim促进未成熟巨核细胞的显著增殖，显示出形成前置血小板的能力受损。值得注意的是，这些不同的效应反映了AKT和ERK1/2激酶的不同激活模式，这些激酶被认为对调节巨核细胞成熟和健康条件下发生的血小板生成过程至关重要。　　

　　在本研究中，我们观察到艾曲波帕在造血祖细胞和成熟巨核细胞中同时磷酸化AKT和ERK1/2，而在我们之前的研究中，romiplostim仅通过增加AKT磷酸化来主要刺激巨核细胞增殖。总的来说，我们对艾曲波帕和romiplostim对体外人巨核细胞生成的影响的研究表明，这两种药物增加血小板输出的机制不同:前者通过刺激巨核细胞成熟和血小板前形成，后者主要通过增加巨核细胞增殖，而没有相应的平行刺激巨核细胞成熟。　　

　　需要进一步研究来确定这些药物在体外是否也会在体内发生差异。然而，这些数据提供了一个合理的观察基础，即ITP患者对罗米普罗斯汀无效的可能对埃尔博柏格有效，反之亦然。艾曲波帕的特异作用机制也可以解释其在体外和体内的作用与促血小板生成素或罗米普罗斯汀的作用是可加性的。　　

　　众所周知，c-Mpl不仅通过造血祖细胞表达，而且通过多种恶性造血细胞表达，不同的体外实验表明，血小板生成素可以维持白血病细胞系和人白血病细胞的生长。关于血小板生成素模拟物可能有利于白血病发生的担忧已被广泛讨论。爆炸数量上升了MDS患者接受romiplostim，47岁，最近一系列大型的ITP患者回顾性研究显示之间的关联管理促血小板生成素模仿和AML。另一方面的发展，最近的研究认为艾曲波帕允许正常巨核细胞的殖民地的形成没有刺激的恶性爆炸AML和MDS患者，也有很强的anti-leukemic效果。　　

　　有趣的是，这一效应与c-Mpl无关，而是通过细胞内铁含量的调节而介导的。最后，Kalota等证明艾曲波帕可显著降低ROS水平，导致AML细胞内代谢中断和快速细胞死亡。因此，关于血小板生成素模拟物的潜在致白血病作用得到了相互矛盾的结果，需要进一步的研究来澄清这个重要的问题。　　

　　综上所述，本研究明确了仿血小板生成素艾曲波帕（艾曲博帕）对造血祖细胞和人巨核细胞的作用机制，并鉴定了其与romiplostim的相关差异。重要的是，这一观察结果值得进一步研究血小板减少症患者的造血干细胞的预后和整体骨髓病理。在体内治疗患者之前，了解促血小板生成素模拟制剂对病理样本的有效性和安全性，将是朝着创造更个性化和更有效的治疗方法迈出的重要一步。详情请扫码咨询：