E7080乐伐替尼在甲状腺分化癌中的临床结果分析

　　在安慰剂碘难治性分化型甲状腺癌患者的分化型甲状腺癌（SELECT）的（E7080）乐伐替尼的III期研究中，乐伐替尼与安慰剂相比可显着延长无进展生存期（PFS）。这项探索性分析调查了乐伐替尼疗效和目标参与度的潜在预测性生物标志物。乐伐替尼是一种口服多激酶抑制剂，可抑制VEGFR 1–3，FGFR 1–4，血小板衍生的生长因子受体–α以及RET和KIT原癌基因。

　　根据乐伐替尼在分化型甲状腺癌（SELECT）试验中的乐伐替尼的III期研究结果，乐伐替尼被批准用于美国，欧洲和日本的局部复发或转移性进行性RR-DTC [。SELECT是一项全球性，随机，双盲，多中心，III期研究，表明与安慰剂相比，接受乐伐替尼治疗的RR-DTC患者的无进展生存期（PFS）和客观缓解率（ORR）有显着改善。接受乐伐替尼治疗的患者中位PFS为18.3个月，而接受安慰剂治疗的患者为3.6个月（危险比[HR]：0.21； 99％置信区间[CI]：0.14-0.31；P<0.001）。接受乐伐替尼治疗的患者的ORR为64.8％，而接受安慰剂治疗的患者的ORR为1.5％（P<0.001）。

　　迄今为止，还没有建立的生物标志物对RR-DTC或其治疗有预后（疾病进展）或预测（对治疗反应）的预测。基于乐伐替尼的作用机理和DTC的生物学特性，已经提出了一些感兴趣的候选药物。据报道，RAS/RAF途径的激活可增加甲状腺癌中VEGF的产生。然而，尚不清楚在甲状腺癌或其他癌症中，RAS/RAF激活是否与肿瘤细胞对抗VEGF治疗的敏感性相关

　　从2011年8月5日至2012年10月4日随机接受乐伐替尼或安慰剂的患者中分析基线和整个治疗期间收集的血液样品中的循环细胞因子/血管生成因子（CAF）。对于CAF生物标志物分析，将患者按基线水平二等分。分析肿瘤组织的BRAF和NRAS / KRAS / HRAS突变。

　　分别分析了183/392（47％）和387/392（99％）患者的肿瘤和CAF。所有评估均维持乐伐替尼PFS获益。对于接受乐伐替尼治疗的患者，相互作用项分析显示，低基线Ang2水平可预测肿瘤缩小（P相互作用= 0.016）和PFS（P相互作用= 0.018）。乐伐替尼显着上调了血管内皮生长因子和成纤维细胞生长因子23（FGF23），第1天/第15天FGF23上调与更长的PFS相关。在突变分析中，未观察到临床结果的显着差异。在安慰剂治疗的甲状腺乳头状癌患者中，BRAFWT可能是PFS的阴性预后因素（P= 0.019）。

　　无论基线CAF或BRAF / RAS状态如何，均可维持乐伐替尼PFS获益。基线Ang2可以预测乐伐替尼治疗的亚组患者的PFS，表明Ang2可以预测乐伐替尼的敏感性。放射性碘难治性甲状腺乳头状癌患者，BRAFWT可能是不良的预后因素。与上调的FGF23相关的PFS改善表明，乐伐替尼诱导的FGF受体抑制作用有助于乐伐替尼的疗效。