帕博西尼/哌柏西利有可能用于HCC治疗

　　晚期肝细胞癌(HCC)是一种致命的恶性肿瘤，治疗方法有限。帕博西尼是一种耐受性良好的选择性CDK4/6抑制剂，在治疗RB1阳性乳腺癌方面显示出了良好的效果。RB1在HCC中很少发生突变，这表明帕博西尼有可能用于HCC治疗。在这里，我们提供了帕博西尼在多种临床前肝癌模型中的疗效的综合特征。　

　　在一组人肝癌细胞系、体外人肝癌样本、基因工程肝癌小鼠模型和体内人肝癌异种移植物中，研究了帕博西尼对细胞增殖、细胞衰老和细胞死亡的影响。通过蛋白和基因表达分析来评估人肝癌细胞系和人肝癌样本对帕博西尼的内在和获得性耐药机制。　　

　　结果：　　

　　帕博西尼通过促进可逆的细胞周期阻滞抑制人肝癌细胞系的细胞增殖。对帕博西尼的内在和获得性抗性是由RB1的丢失决定的。“RB1功能丧失”的特征在小于30%的HCC样本中被发现。帕博西尼单独或联合索拉非尼作为HCC的标准治疗，会损害体内肿瘤生长并显著增加生存期。　　

　　结论：　　

　　帕博西尼在肝癌的临床前模型中显示了令人鼓舞的结果，代表了肝癌治疗的一种新的治疗策略，单独或特别与索拉非尼联合。帕博西尼可能使rb1精通肿瘤的患者受益，rb1精通肿瘤占所有HCC患者的70%。　　

　　肝细胞癌(HCC)是一种非常侵袭性的疾病，是全球癌症相关死亡的第三大原因。虽然在过去的十年中，肝癌的治疗有了很大的改善，但大多数晚期肝癌患者不适合接受根治性消融治疗，如肝切除、肝移植或局部消融。3多激酶抑制剂索拉非尼仍然是唯一批准用于这些患者的全身用药；然而，他们的平均寿命被限制在1年。其他靶向信号级联的分子疗法已经导致了肝癌的阴性结果，3强调了迫切需要改进效力的替代治疗策略。　　

　　细胞周期控制在癌症中经常中断5，因此，细胞周期抑制剂构成了一个有吸引力的治疗选择。在过去的十年中，已经开发了几种选择性周期蛋白依赖性激酶4/6(CDK4/6)抑制剂:abemaciclib，ribociclib(LEE011；Novartis)和帕博西尼。其中，帕博西尼在雌激素受体(ER)阳性、her2阴性的晚期乳腺癌的II期临床试验中与来曲唑或氟维司ant联合使用，显著改善了无进展生存期，最近获美国食品和药物管理局(fda)批准用于乳腺癌治疗。　　

　　帕博西尼具有可耐受的毒性(主要是中性粒细胞减少和血小板减少)，并预测对那些类型的肿瘤有效，如HCC，通常包含完整的视网膜母细胞瘤(RB1)。尽管有令人鼓舞的数据，但在肝细胞癌的临床前模型中，还没有广泛分析帕博西尼治疗肝细胞癌的潜力。　　

　　在这里，我们提供了一个全面的临床前评估帕博西尼在HCC中的活性。帕博西尼（哌柏西利）治疗诱导了依赖于完整RB1的可逆细胞周期阻滞。“RB1功能丧失”的特征在小于30%的HCC患者中被发现，预计无应答。此外，帕尔波昔布在体内的表现与索拉非尼一样有效，他们的联合用药具有良好的耐受性，提供了更好的结果。综上所述，我们的研究提供了临床前证据，支持临床试验来评估帕波昔布单独或联合索拉非尼治疗HCC的潜力。详情请扫码咨询：