背景：上皮紧密连接的改变会损害上皮作为管腔内容物和下层组织之间屏障的能力，从而增加肠道通透性，这是炎症性肠病(IBD)的早期关键事件。托法替尼/托法替布(Xeljanz)是一种口服泛Janus激酶(JAK)抑制剂，最近被批准用于治疗中度至重度溃疡性结肠炎。然而，托法替尼对肠上皮细胞功能的影响在很大程度上是未知的。本研究的目的是确定托法替尼对JAK的抑制是否可以挽救肠上皮细胞(IEC)中细胞因子诱导的屏障功能障碍。
方法：T84IEC用于评估托法替尼对JAK信号转导和转录激活因子(STAT)激活、屏障通透性以及紧密连接蛋白的表达和定位的影响。在HT-29IEC中评估了托法替尼对claudin-2启动子活性的影响。还在人结肠干细胞衍生的类器官中测试了Tofacitinib对屏障功能的拯救。
结果：托法替尼预处理可防止IFN-γ诱导的跨上皮电阻(TER)降低和4kDaFITC-葡聚糖通透性(FD4)增加，部分原因是由于claudin-2转录调节和ZO-1在紧密连接处重排的限制.尽管在IFN-γ激发后施用的托法替尼仅使TER和claudin-2水平部分正常化，但FD4通透性和ZO-1定位完全恢复。托法替尼完全挽救了原代人结肠中IFN-γ诱导的FD4通透性。
结论：这些数据表明托法替尼在修复孔隙与密闭连接屏障缺陷方面的疗效不同，并表明改善上皮屏障功能对托法替尼对IBD患者的有益作用的潜在贡献。详情请扫咨询：
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