长期托法替尼/托法替布安全性和有效性

　　一项包含来自4000多名患者23的3期数据的大型临床计划导致许多国家批准托法替尼以5毫克BID剂量治疗RA。在5项3期研究中，招募了具有不同治疗史的患者，托法替尼5mgBID可迅速减轻RA的体征和症状，并在作为单一疗法或与背景csDMARDs一起给药时改善身体功能。Tofacitinib5mgBID在既往DMARD-IR患者中提供了具有临床意义的改善，以及与安慰剂相比的临床和功能优势。这些3期研究（即MTX、csDMARD、TNF-bDMARD和非TNF-bDMARD）中的各种治疗背景表明，托法替尼在临床实践中对具有一系列治疗史的患者有效。在5项3期研究中，在接受安慰剂治疗3或6个月后进展至托法替尼5毫克BID的患者在转换后疗效有所改善。这些3期结果与DMARD-IR患者中托法替尼5mgBID2期试验的疗效结果一致。托法替尼5mgBID在口服标准中与阿达木单抗和MTX的疗效结果在数值上相似。ORAL标准研究的目的是比较托法替尼与安慰剂的疗效，以及比较阿达木单抗与安慰剂。它无法检测托法替尼和阿达木单抗之间的非劣效性或优效性，但纳入该活性对照组可以估计托法替尼的相对疗效。　　

　　查明的安全事件达3个月（患者年暴露托法替尼5毫克BID与安慰剂的：297.25与167）的跨越5项研究是一致的，一般用第2阶段一致的和LTE的研究。在ORAL标准中，托法替尼报告AE、SAE、SIE和因AE停药的患者比例在数值上高于阿达木单抗。　　

　　在3期研究中，托法替尼5毫克BID的SIE通常比安慰剂更频繁（分别为1311.5和696.5患者年暴露），发生率与2期研究相似。对托法替尼2期、3期和LTE研究的感染汇总分析发现，托法替尼（5和10毫克BID）的总体SIE率为每100患者年3.1次事件。根据汇总的3期研究数据，托法替尼5毫克BID的SIE率为每100患者年3.2次事件，而安慰剂为每100患者年1.5次事件。在DMARD的安全性分析中，严重感染事件的报告率相似（每100患者年1.5-9.2次事件），42项TNFi观察性研究，和DMARD数据的荟萃分析。　　

　　在3期研究的前3个月接受托法替尼5mgBID的患者报告了5例HZ，安慰剂治疗的患者报告了2例（分别为327.9和174.1患者年暴露）；在ORAL标准中，阿达木单抗治疗的患者中没有报告HZ病例。这与在整个临床开发计划中与安慰剂相比，所有托法替尼剂量观察到的非严重HZ发生率较高是一致的。与其他DMARDs相比，托法替尼通常更频繁地报告带状疱疹，有趣的是，接受安慰剂（仅3期研究）、阿达木单抗（仅3期研究）和托法替尼（5和10mgBID；3期和LTE研究）与其他DMARD报告的比率相比。虽然发病率较高的原因尚不清楚，但HZ发病率可能因种族和地区而异，来自日本和韩国的患者报告更频繁。已知类风湿性关节炎会增加HZ感染的风险，一些RA疗法可能会进一步增加这种风险。然而，存在相互矛盾的报告，目前尚不清楚RA治疗与HZ风险之间是否存在直接关联。　　

　　尽管在5项3期研究中托法替尼5毫克BID组中没有报告结核病病例，但在LTE研究中报告了病例，并且已知托法替尼临床开发计划（5和10毫克BID）中的结核病发病率一般类似于TNFi和csDMARDs以及在背景流行率高的国家中更高。研究之间OI率的比较并不简单，因为不同的研究使用不同的OI定义，地方性感染因国家而异。　　

　　在5项3期研究中，托法替尼5mgBID组中有8名患者患有恶性肿瘤（不包括NMSC），6名患者患有NMSC，2名患者患有淋巴瘤（1311.5患者年暴露）。恶性肿瘤和淋巴瘤的风险和发病率增加与RA相关。这些研究和整个托法替尼临床开发计划中报告的恶性肿瘤类型,与RA和一般人群报告的相似。　　

　　在5项3期研究（5945患者年暴露）中，托法替尼5毫克BID治疗的患者未报告胃肠道(GI)穿孔病例。然而，其他托法替尼研究（3、5和10mgBID）中也报告了病例，包括开放标签LTE研究。托法替尼胃肠道穿孔的背景发生率与报告的csDMARDs和bDMARDs发生率相似。　　

　　在实验室参数在3期研究初始变化总体上与相2b中观测的一致的，和稳定与长期治疗继续。尚不清楚托法替尼和阿达木单抗的中性粒细胞计数减少是否与感染性AE发生率的增加相关，尽管在3期研究中报道，托法替尼5mgBID的中度至重度中性粒细胞减少病例均与SIE无关.在3期研究中观察到平均淋巴细胞水平下降，虽然在3期研究中未进行评估，但在LTE研究中，确认淋巴细胞计数低于0.5×103/mm的患者的SIE发生率增加。目前尚不清楚与免疫调节治疗相关的血脂水平变化是否与心血管风险增加有关，或者心血管事件的增加是否由RA引起。托法替尼LTE研究中的心血管事件发生率与公布的csDMARD和bDMARD发生率相似。在所有5项研究中，所有组的血清肌酐和肝转氨酶水平的变化很小且一致。汇总分析和LTE研究表明，已报告的托法替尼相关的血清肌酐水平和肝转氨酶变化是可逆的。此外，托法替尼相关的血清肌酐变化似乎与急性肾功能衰竭或肾功能进行性恶化无关。　　

　　这些研究受限于相对较短的安慰剂对照期，使得分析和解释活性治疗和安慰剂之间的差异变得困难。然而，当出于伦理原因不能合理地拒绝积极治疗时，这是一个固有的问题。与RA的慢性病程相比，这些3期研究的持续时间也相对较短；然而，在正在进行的LTE研究、上市后监测86和真实世界数据分析中继续监测托法替尼的长期安全性和有效性。此外，在任何这些试验中都没有使用特定的筛查方法来检测恶性肿瘤，因此数据中可能没有捕获潜在的恶性肿瘤。发生恶性肿瘤的患者需要停药，因此无法评估托法替尼治疗对发生其他恶性肿瘤的风险。　　

　　尽管我们已经观察并讨论了托法替尼5mgBID与文献中报告的csDMARDs和bDMARDs在安全性和有效性特征方面的异同，但我们的比较并非基于头对头研究，应谨慎解释。　　

　　对3期数据的全面审查表明，在DMARD-IR患者中，托法替尼5mgBID在治疗的前3个月期间减轻了RA的体征和症状并改善了身体功能。改善持续到第6个月，类似于ORALStandard中的阿达木单抗和MTX以及跨研究的其他DMARD。Tofacitinib5mgBID在整个3期研究中表现出一致、可控的安全性特征。应监测患者的特别关注AE，包括SIE、OI、恶性肿瘤和淋巴瘤、胃肠道穿孔、心血管事件和实验室参数的变化。长期托法替尼/托法替布安全性和有效性的监测正在LTE研究、上市后监测和真实世界数据分析中进行。详情请扫码咨询：