评估使用托法替尼/托法替布的UC患者的HZ风险

　　我们进行了首次分析，检查了使用托法替尼的UC患者发生HZ的风险。与我们之前在RA托法替尼开发计划中对HZ的分析类似，我们观察到，在老年人、亚洲人、既往使用TNFi的人、使用10毫克BID剂量的托法替尼的人和使用皮质类固醇的人中，HZ的发生率更高在基线。多变量模型将年龄和既往TNFi失败确定为使用托法替尼的UC患者中HZ的独立危险因素。　

　　使用托法替尼增加的HZ风险似乎代表了一种类效应，据报道其他已批准和正在开发的JAK抑制剂的风险增加。此外，与北美或欧洲地区相比，一些亚洲国家的托法替尼和巴瑞替尼开发计划中报告的RA发病率部分是由于风险增加了1.5至2倍。在JAK封锁条件下亚洲风险较高的原因尚不清楚。一项遗传分析确定了2个单核苷酸多态性(SNP)，它们在日本和韩国人群中增加了风险。然而，这些SNP很少出现，并且仅解释了托法替尼RA开发计划中注意到的发病率增加的一小部分。有趣的是，尽管托法替尼会增加HZ的风险，但这种疾病的表现主要限于皮肤表现。虽然在UC开发计划中发生了1例内脏疾病（脑炎），但几乎所有先前报告的托法替尼和其他JAK抑制剂病例，只涉及单皮瘤或多皮瘤皮肤或眼部疾病。　　

　　托法替尼或其他JAK抑制剂增加HZ风险的机制尚不清楚，尽管它可能与各种潜在的JAK/信号转导和转录激活因子(STAT)相关机制有关。细胞介导的VZV免疫可以通过VZV刺激的CD4淋巴细胞干扰素-γ反应在体外测量，反应降低与HZ风险增加相关。尽管尚未直接测量托法替尼对此类检测的影响，但已显示托法替尼可适度降低淋巴细胞计数和CD4细胞增殖。其他对病毒免疫很重要的细胞包括自然杀伤(NK)细胞，在使用托法替尼期间其水平会下降，并且NK细胞功能可能会减弱。　　

　　后者是在体外使用暴露于托法替尼的淋巴增殖细胞系提出的，但从未直接用VZV进行过测试。最后，通过托法替尼、巴瑞替尼和其他JAK抑制剂抑制1型和2型干扰素可能是干扰与VZV相关的先天抗病毒免疫的原因。1型和2型干扰素信号依赖于JAK1受体，所有这些化合物都会部分抑制JAK1受体。此外，使用抗干扰素α单克隆抗体治疗系统性红斑狼疮的研究数据也表明HZ发生率很高，并进一步强调了干扰素信号在控制HZ再激活和临床疾病方面的重要性。　　

　　在评估风险因素方面，我们的模型与之前的托法替尼分析一致，发现HZ更可能发生在老年人、亚洲人和先前使用过生物制剂的人群中。虽然在我们的分析中伴随基线类固醇的使用不是一个独立的风险因素，但在我们的研究中，使用类固醇的人的IR更高，类固醇是众所周知的HZ剂量依赖性风险因素。在RA中，在不使用类固醇的情况下使用托法替尼的患者比使用类固醇的患者风险更低。有趣的是，UC计划中观察到的IR与RA中观察到的相似，尽管UC计划的年龄分布更年轻且与PsO计划更相似，后者的IR较低。这可能反映了同时使用泼尼松的差异（即，UC比PsO更常见，UC与RA使用的剂量更高）和潜在疾病的潜在差异。　　

　　疫苗接种仍然是HZ风险管理的重要工具，可能使所有接受治疗的免疫介导疾病患者受益，尤其是那些使用JAK抑制剂的患者。在开始托法替尼之前使用活带状疱疹疫苗对RA患者进行的先前分析表明，患者倾向于产生适当的疫苗诱导的免疫反应，与一般人群相比，这种免疫反应仅略有降低。虽然这种疫苗在自身免疫性疾病中的长期有效性仍然未知，但基于人群的数据表明功效与一般人群相似，建议在50岁以上的人群中先使用任何生物制剂或JAK抑制剂年龄。由于该疫苗是活疫苗，因此禁用于那些积极使用生物制剂、JAK抑制剂或高剂量类固醇（剂量≥20毫克，持续2周以上）的人。1这一禁忌症使其使用复杂化，因为患者在接种疫苗时必须停止这些疗法。　　

　　目前有1项正在进行的大型随机对照试验在积极使用TNFi的50岁以上患者中评估该疫苗的安全性和免疫原性，包括UC患者。最后，一种新的含佐剂的非活亚单位疫苗刚刚在美国和加拿大获得批准，用于预防50岁及以上成年人的HZ，据报道具有很高的有效率，但也有很高的反应原性。这种疫苗是否会引起潜在自身免疫性疾病的爆发尚不清楚。应在自身免疫性疾病患者（包括年龄<50岁的年轻患者）中研究该疫苗，以确定该疫苗是否与活带状疱疹疫苗一样有效，以及它是否会诱发耀斑。　　

　　总之，我们评估了一组使用托法替尼的UC患者的HZ风险。与之前对RA和PsO中托法替尼的分析一样，在亚洲患者、老年人和使用更高剂量托法替尼的患者中观察到了更高的HZ发生率。此外，与这些先前的计划类似，大多数病例不严重、皮肤病变且分布有限，尽管1个内脏病例突出了在这种情况下HZ更严重表现的可能性。当HZ发生时，应考虑抗病毒治疗并暂时停止托法替尼/托法替布直至消退。应努力评估HZ疫苗接种在我们研究中确定的高危人群中预防HZ的有效性。详情请扫码咨询：