目的：BCL2抑制剂venetoclax维奈托克已经改变了急性髓性白血病(AML)的临床护理。然而，部分患者没有反应或最终获得抗药性。在一些患者中，基于Venetoclax的方案可导致相当大的骨髓抑制。溴域和末端外抑制剂(BETi)是AML的潜在治疗方法，作为关键AML癌基因的调节剂。我们测试了新型BET抑制剂INCB054329的功效，及其与venetoclax维奈托克的协同作用以减少AML而不会诱导造血毒性。
实验设计：INCB054329的功效是通过处理过的AML细胞系中细胞周期和细胞凋亡的变化来评估的。通过MV-4-11细胞系衍生的异种移植物中的肿瘤减少来评估体内功效。精确运行和测序(PRO-seq)评估了INCB054329的效果。在体外和体内的细胞系和患者样本中评估了低剂量BETi和venetoclax维奈托克之间的协同作用，而在患者来源的异种移植(PDX)模型中评估了疗效和毒性。
结果：INCB054329在AML细胞系中诱导剂量依赖性凋亡和静止。PRO-seq分析评估了INCB054329对转录的影响，并证实关键癌基因MYC和BCL2以及参与细胞周期和代谢的基因的转录延伸减少。BETi和venetoclax维奈托克的组合导致细胞系和患者样本中的细胞活力降低。在细胞系和PDX模型中，INCB054329和venetoclax维奈托克的低剂量组合降低了AML负担，无论对单一疗法的敏感性如何而不会产生毒性。
结论：我们的研究结果表明，venetoclax维奈托克和BETi的低剂量组合对AML患者可能比任一单一疗法更有效，可能提供更长、更耐受的给药方案。详情请扫码咨询：
请简单描述您的疾病情况，我们会有专业的医学博士免费为您解答问题（24小时内进行电话回访）