目的：细胞周期蛋白依赖性激酶4/6(CDK4/6)抑制剂目前与内分泌治疗联合用于治疗晚期激素受体阳性、HER2阴性乳腺癌。尽管与单独的内分泌治疗相比，这种治疗使进展时间增加了一倍，但约25%-35%的患者没有反应，几乎所有患者最终都会产生耐药性。辨别CDK4/6抑制的抗性机制对于设计替代治疗策略至关重要。
实验设计：以逐步剂量递增的方式产生抗palbociclib帕博西尼细胞（MCF-7和T47D）。在抗性和亲本（敏感）细胞中进行了全外显子组测序、全基因组表达分析和蛋白质组学分析。通过机械和药理学评估途径改变。在接受palbociclib治疗的乳腺癌患者的肿瘤样本中检查了改变通路的生物标志物，这些患者在治疗期间疾病进展。
结果：palbociclib帕博西尼耐药细胞对其他CDK4/6抑制剂具有交叉耐药性，并且对内分泌治疗（雌激素受体下调）也具有耐药性。IL6/STAT3通路被诱导，而DNA修复和雌激素受体通路在抗性细胞中被下调。STAT3和PARP的联合抑制显着增加了耐药细胞中的细胞死亡。对来自使用palbociclib进展的乳腺癌患者的匹配肿瘤样本进行了检查，以检测雌激素受体、DNA修复和IL6/STAT3信号传导的失调，结果显示，与治疗前的肿瘤样本相比，这些途径都发生了改变。
结论：palbociclib帕博西尼耐药诱导内分泌耐药、雌激素受体下调，以及细胞系和患者样本中IL6/STAT3和DNA损伤反应途径的改变。使用特定的STAT3抑制剂联合PARP抑制剂靶向IL6/STAT3活性和DNA修复缺陷可以有效治疗对palbociclib的获得性耐药。详情请扫码咨询：
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