乐伐替尼(lenvatinib)与组蛋白脱乙酰基酶组合治疗更有效

　　间变性甲状腺癌（ATC）占总甲状腺癌的不到2％，但占甲状腺癌相关死亡的20-40％。癌症干细胞耐药性是阻碍治疗的主要因素。这项研究旨在开发针对甲状腺恶性肿瘤的靶向药物，重点研究HNHA（组蛋白脱乙酰基酶），乐伐替尼（lenvatinib）（FGFR）和sorafenib（酪氨酸激酶）抑制剂的个体和协同作用。经生化和组织学证实为乳头状甲状腺癌（PTC）和ATC的患者也包括在内。细胞样品获自韩国首尔延世大学医学院江南遣散医院甲状腺癌中心的患者。PTC和ATC细胞分别用lenvatinib或sorafenib或与HNHA联合处理。

　　荷瘤小鼠（10只/组）每三天一次或单独或与25 mg / kg HNHA（ip）一起给药10 mg / kg lenvatinib（po）或40 mg / kg sorafenib（po）。使用微阵列方法比较了患者来源的PTC和ATC细胞中的基因表达。通过免疫组织化学和MTT分析检查细胞凋亡和增殖。在小鼠异种移植模型中检查了肿瘤体积和细胞特性。HNHA-lenvatinib联合治疗可诱导细胞周期停滞和凋亡的标志物，并抑制抗凋亡标志物，上皮-间质转化（EMT）和FGFR信号通路。联合治疗在异种移植模型中引起明显的肿瘤缩小。因此，HNHA-lenvatinib联合治疗可阻断FGFR信号通路，这对于EMT很重要。

　　与单独的药物或索拉非尼-HNHA组合相比，用HNHA-lenvatinib组合治疗更有效。这些发现通过预防癌症干细胞的耐药性而对ATC治疗产生了影响。因此，HNHA-lenvatinib联合治疗可阻断FGFR信号通路，这对于EMT很重要。与单独的药物或索拉非尼-HNHA组合相比，用HNHA-lenvatinib组合治疗更有效。这些发现通过预防癌症干细胞的耐药性而对ATC治疗产生了影响。因此，HNHA-lenvatinib联合治疗可阻断FGFR信号通路，这对于EMT很重要。与单独的药物或索拉非尼-HNHA组合相比，用HNHA-lenvatinib组合治疗更有效。这些发现通过预防癌症干细胞的耐药性而对ATC治疗产生了影响。

　　EMT与癌症的生长有关，包括转移，治疗耐药性和复发。CSCs在低分化肿瘤中发现并具有干细胞样特征，具有自我更新的能力，并与转移和治疗耐药性相关。最近的研究表明，EMT，耐药性和CSC之间存在联系。尤其是，据信在人类的某些恶性肿瘤中观察到，与人类干细胞具有某些分子特性的人类干细胞和EMT型细胞在耐药性和癌症转移中起着至关重要的作用。EMT与干细胞样特性的获得有关，并且足以为分化的正常细胞和癌细胞提供干细胞特性。此外，CSC还经常表现出EMT特性。许多研究已经检查了CSC中EMT与耐药性之间的关系。在本研究中，我们研究了在患者衍生的变性甲状腺癌细胞（一种癌症干细胞样细胞）中，通过FGFR信号通路介导的EMT介导的耐药性。这些细胞表现出EMT和FGFR信号通路标记的高表达。一些研究表明，FGF2和β3整合素是EMT签名的一部分，可促进FGFR1介导的耐药性和转移进程。CSCs的耐药性取决于与EMT相关的FGFR信号通路。因此，我们集中于酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）对CSCs抑制FGFR信号通路的影响。

　　对于患有转移性，快速进行性，有症状或迫在眉睫的疾病的放射性碘难治性DTC患者，建议采用TKIs，否则该疾病不宜采用其他方法进行局部控制。全身疗法在三项随机，双盲，安慰剂对照的临床试验中改善了无进展生存期，即vandetanib，sorafenib和乐伐替尼。索拉非尼抑制RAF-1，RAF / MEK / ERK信号传导途径的成员，BRAF活性以及VEGFR-2，VEGFR-3，PDGFR-β和c-KIT。乐伐替尼对VEGFR-2，VEGFR-3，PDGFRα/β，KIT和RET具有强烈的抑制作用，与索拉非尼不同，FGFR 1-4具有抑制作用。乐伐替尼与其他药物之间最重要的区别是抑制FGFR 1的能力，在发展为对VEGFR抑制剂产生耐药性的情况下将其确立为有效药物。

　　尽管乐伐替尼和sorafenib均在III期临床试验中显示出良好的效果，并且是放射性碘难治性DTC的一线治疗药物，但大多数患者最终都停止对这些药物产生反应，而且由于其毒性，许多患者无法继续用药。对于在最初的激酶抑制剂治疗期间表现出疾病进展且无不良副作用的患者，仅可将lenvatinib用作二线治疗。几种机制可以解释TKI抗性，例如受体自身磷酸化，自噬，缺氧诱导因子，表观遗传调控和EMT。有几种诱导EMT的细胞因子，例如TGF-β，FGF，HGF，胰岛素样生长因子和IL-6。甲状腺癌中的EMT以更具侵略性的形式被诱导，其ZEB1的表达增加，可通过EMT依赖性和EMT依赖性机制促进耐药性。研究表明，ZEB1表达的下调可以恢复药物敏感性。例如，索拉非尼在肝细胞癌中抑制EMT，减弱极化巨噬细胞中HGF的分泌，并降低血浆HGF。索拉非尼也废除了极化巨噬细胞诱导的HGF受体Met的激活。值得注意的是，EMT的逆转克服了肺腺癌的耐药性。

　　本研究表明，通过与HNHA和乐伐替尼联合治疗，可以通过抑制EMT介导的FGFR信号通路来抑制CSC样癌细胞（即索拉非尼耐药患者来源的甲状腺癌细胞）的耐药性。HNHA和lenvatinib的协同作用比单独使用一种药物或HNHA和sorafenib的联合作用更有效。联合治疗有效诱导细胞周期停滞和凋亡的标志物，并减少抗凋亡标志物，EMT和FGFR信号通路。除细胞培养研究外，使用异种移植模型的体内研究表明，在HNHA和乐伐替尼联合治疗组中，肿瘤明显缩小。我们建议这些作用可以通过降低CSC中EMT介导的耐药性来解释。值得注意的是，这些发现表明，将HNHA和lenvatinib组合使用是一种具有潜在耐药性的新型临床方法，可用于治疗具有耐药性的CSC患者。微信扫描下方二维码了解更多：