抑制剂达克替尼/多泽润在脑肿瘤中的临床试验

　　成人的胶质母细胞瘤以及主要影响儿童的髓母细胞瘤和成胚细胞瘤是侵袭性脑肿瘤。胶质母细胞瘤患者的存活率仍然低下。尽管髓母细胞瘤的治愈率超过70％，但在过去的几十年中，这一数字一直停滞不前，幸存者仍然面临长期的严重衰弱副作用。皮母细胞瘤的预后取决于年龄，对于3岁以下的儿童，治愈的机会很小。迫切需要更有效的分子靶向策略来治疗这些癌症。表皮生长因子受体（EGFR）信号的过度激活是几种不同类型的人类癌症的特征，包括胶质母细胞瘤和髓母细胞瘤的一部分。这为开发一系列EGFR通路阻滞剂提供了动力，包括第二代不可逆抑制剂，例如达克替尼（多泽润）。

　　我们已经开发了全面的药物评估流程，包括体外相互作用分析和原位异种移植小鼠模型，以解决药物治疗脑肿瘤的功效，从而可以排除潜在无效的治疗方法，并为临床试验确定真正有益的新治疗方法的优先级。我们使用该系统检查了单药或与常规化学疗法联合使用的达克替尼对成人和小儿脑肿瘤细胞系生长的影响。达克替尼在体外抑制EGFR或EGFRvIII活性在所有三种测试的肿瘤类型中，作为单一药物，可诱导带有胶质母细胞瘤的小鼠的存活时间适度增加，从而准确预测了人类临床试验数据。对于小儿髓母细胞瘤，达克替尼单药阻断原位异种移植物中的EGFR / HER信号传导并延长中位生存期，但是与标准一线髓母细胞瘤化疗联合使用时具有拮抗作用。该发现警告不要将达可替尼用于儿科脑肿瘤的临床试验。

　　胶质母细胞瘤和髓母细胞瘤分别是影响成年人和儿童的最常见的恶性脑肿瘤类型。尽管在了解这些肿瘤类型的分子发病机理方面已取得重大进展，但这尚未转化为改善的预后。胶质母细胞瘤在成人和儿童中的预后仍然很差，尽管髓母细胞瘤的治愈率超过70％，但在过去的几十年中，这种存活率一直停滞在远低于其他儿童期癌症，例如白血病。而且，幸存者仍在应对长期的严重衰弱副作用。松果细胞瘤是一种罕见的侵袭性的松果体肿瘤，主要影响儿童。对该病的分子生物学了解仍不充分，预后因年龄而异。婴儿治愈的机会很小，而接受放射疗法治疗的三岁以上儿童的生存结果与髓母细胞瘤相似。胶质母细胞瘤的一线治疗标准包括手术，放疗和替莫唑胺化学疗法，而对于髓母细胞瘤和皮母细胞瘤，外科手术和颅脊柱放疗通常与多个DNA烷基化剂和微管蛋白抑制剂长春新碱联合使用。脑肿瘤患者预后的改善取决于更有效靶向治疗的发展，这种治疗不仅可以提高生存率，还可以减少与治疗相关的副作用，尤其是对于儿科患者。

　　受体酪氨酸激酶的人表皮生长因子（EGF）家族由四个成员组成，通常称为EGFR，ERBB2，ERBB3和ERBB4。四种蛋白质起同二聚体或异二聚体的作用，并与多种EGFR家族配体相互作用，以特定背景下的方式调节细胞生长和发育的各个方面。与EGFR家族基因的扩增，过度表达或突变相关的EGFR信号超活化在驱动人类几种常见类别或亚型的发生和发展中起着至关重要的作用。由于这个原因，多年来一直致力于开发新的药物和治疗策略以阻断癌细胞中的EGFR信号传导，并且继续成为全世界研究实验室的主要关注点。在人脑肿瘤的情况下，异常的EGFR信号转导与胶质母细胞瘤和髓母细胞瘤的子集的发病机理有关。

　　大约40％的胶质母细胞瘤与EGFR扩增和过表达有关，在这些病例中，约60％的EGFR扩增与2-7号外显子的缺失有关（称为EGFRvIII突变）。与EGFR可逆结合的第一代EGFR抑制剂，例如埃洛替尼和吉非替尼，由于各种原因，包括胶质母细胞瘤的治疗途径，通过下游突变产生耐药性，异常受体二聚化以及难以跨越血脑屏障等原因，已使胶质母细胞瘤的治疗令人失望。ERBB2和/或ERBB4的过表达发生在髓母细胞瘤的一个亚群中，尽管这些现象的预后意义仍然存在争议。较早的研究报告单独或与ERBB4联合过量表达与ERBB2相关的较差结果;然而，尚未全面评估EGFR / ERBB抑制剂在治疗人髓母细胞瘤中的临床意义和功效。

　　达克替尼（PF299804，辉瑞公司）是第二代泛-ERBB抑制剂，它以低纳摩尔亲和力不可逆地且选择性地与EGFR，ERBB2和ERBB4的ATP结合袋结合。这些第二代抑制剂在临床上被认为优于其可逆的前辈，因为它们可能同时阻断多种受体的活性并持续更长的时间，同时在存在导致第一代抑制剂失效的突变受体的情况下至少保持部分活性。达克替尼的动物研究表明，其生物利用度（> 50％）和半衰期令人鼓舞。

　　最近的临床前数据表明，达克替尼有效阻断了EGFR的生长在体外和颅内异种移植物中扩增和/或EGFR突变的胶质母细胞瘤细胞。此外，达克替尼已显示出有望用于治疗非小细胞肺癌，头颈部鳞状细胞癌以及部分胶质母细胞瘤。尚未评估达克替尼对髓母细胞瘤或成胚细胞瘤细胞生长的影响。为了确定用于治疗脑肿瘤的更有效药物，我们开发了全面的药物评估流程，可在其中确定新药治疗脑肿瘤的功效，从而排除可能无效的治疗方法和治疗方法。现在达克替尼的价格是多少？更多详情可咨询下方微信。