我们建立了VEGF和fgf诱导血管生成促进体内肿瘤生长的肿瘤模型，以评估乐伐替尼在小鼠中的抗血管生成和抗肿瘤活性。人胰腺癌KP-1细胞在小鼠DAS试验中表现出最低的血管生成活性。稳定转染KP-1细胞，过表达人VEGF121(KP-1/VEGF)或小鼠FGF-4(KP-1/FGF)。这些转染物的体外生长速率没有差异(数据未显示)。
在sTF试验中，由KP-1/VEGF和KP-1/FGF培养的条件培养基诱导了HUVECs的试管形成(附加文件2C)。与sTF试验一致，与KP-1mock相比，KP-1/VEGF和KP-1/FGF诱导体内血管生成。乐伐替尼10和30mg/kg剂量显着抑制了KP-1/VEGF和KP-1/FGF模型的体内血管生成，而索拉非尼在100和300mg/kg剂量的KP-1/VEGF模型中表现出选择性的抗血管生成活性。这些数据表明乐伐替尼抑制了VEGF和fgf诱导的小鼠血管生成。
在裸鼠体内，转染KP-1/VEGF和KP-1/FGF的小鼠体内肿瘤生长速度快于KP-1mock小鼠(附加文件3B)，并伴有VEGF和FGF选择性过表达，血管生成增加(附加文件3A)。乐伐替尼对转染的KP-1/VEGF的体外生长无明显抑制作用(IC50:19.6μM)。在KP-1/VEGF异种移植模型中，1~100mg/kg剂量的乐伐替尼治疗可显着抑制肿瘤生长。
免疫组化分析(CD31染色)表明，当剂量为1mg/kg时，乐伐替尼可抑制血管生成，与剂量为1至100mg/kg时的对照组相比，乐伐替尼可使MVD减少80%至86%。当剂量为3mg/kg时，VEGFR2磷酸化抑制持续6小时，而当剂量为30mg/kg时，它被显着抑制，直到乐伐替尼治疗后24小时。乐伐替尼抑制vegf诱导的HUVECs中VEGFR2的酪氨酸磷酸化，IC50值为0.25nM，也抑制下游信号，如细胞外信号调节激酶(Erk)1/2和Akt的磷酸化。
这些结果表明，乐伐替尼在KP-1/VEGF模型中抑制了肿瘤血管VEGFR2的磷酸化。接下来，我们在晚期KP-1/VEGF转染模型中检测了乐伐替尼的抗肿瘤活性，在该模型中，使用乐伐替尼治疗大型肿瘤。乐伐替尼明显抑制了KP-1/VEGF转染物的肿瘤生长，对大、小肿瘤均有相似的抗肿瘤活性。
此外，乐伐替尼lenvatinib治疗的第二个周期产生了与第一个周期类似的抑制活性水平，表明KP-1/VEGF异种移植物对乐伐替尼治疗没有获得耐药性。在KP-1/FGF异种移植模型中，30和100mg/kg剂量的乐伐替尼导致了剂量依赖的肿瘤生长抑制。详情请扫码咨询：
请简单描述您的疾病情况，我们会有专业的医学博士免费为您解答问题（24小时内进行电话回访）