RBsig能够识别对帕博西尼Palbociclib耐药的乳腺癌细胞系

　　RBsig区分帕博西尼耐药和敏感乳腺癌细胞株的能力在一个大型人类癌细胞细胞株数据集中进行了分析，并考虑了Finn等人的IC50数据。IC50为300nM或以上的细胞系被认为对帕博西尼具有耐药性。在本数据集中，RBsig识别帕博西尼耐药细胞系的相关性能，ROC曲线下面积(AUC)为0，7778。已经证明基底样乳腺癌细胞系对帕博西尼更容易产生耐药性。

　　由于RBsig与分子亚型有很好的相关性，我们假设RBsig的水平仅仅反映了分子亚型，这解释了观察到的预测帕博西尼抗性。因此，我们仅对腔内乳腺癌细胞株进行了ROC曲线分析，发现RBsig保持了其预测价值(ROCAUC=0)。然而，正如预期的那样，基于管腔细胞对帕博西尼的敏感性，RNAseq数据集中只有两种管腔细胞的IC50≥300nM，这影响了本分析。最后，我们对LOH和E2F特征进行了ROC曲线分析。如我们所料，基于之前与RBsig的比较，我们发现LOH签名的表现类似，AUC=0.8194，而E2F签名未能准确区分耐药和敏感乳腺癌细胞株(ROCAUC0，5046，数据未显示)。

　　目前，内分泌治疗是ER+/her2阴性晚期乳腺癌患者的主流治疗方法。内分泌药物，包括芳香化酶抑制剂，他莫西芬和氟维司ant，通常作为单一药物使用，并表现出持久的反应和有限的副作用。最近的临床试验数据表明，内分泌药物联合帕博西尼可以提高治疗的有效性。然而，目前缺乏预测工具来合理分配患者到最积极的治疗。

　　到目前为止，除了ER+/HER2neg状态外，没有任何单一的生物标志物被证实可以选择接受帕博西尼治疗的患者。由于缺乏对CDK4/6抑制剂的新生耐药的生物标志物，在不久的将来，大多数ER+/HER2neg转移性乳腺癌患者，无论是treatment-na?ve还是接受过内分泌治疗的患者，都将获得CDK4/6抑制剂。然而，PALOMA-1和PALOMA-3的数据表明，有一部分患者使用帕博西尼后没有获得临床益处(即反应或持久稳定)。一个敏感和特异性的CDK4/6抑制剂从头耐药的生物标志物将显着改善患者的选择。

　　临床前研究表明，决定帕博西尼敏感性的因素包括高水平的Rb和cyclinD1(CCND1)或低水平的p16(CDKN2A)。然而，在PALOMA-1中，选择了CCND1扩增和/或p16缺失的患者与未选择的不需要分子筛选的患者相比，似乎没有显示帕博西尼活性增加。此外，在最近的一项II期试验中，单药帕博西尼仅对21%的Rb阳性ER+转移性乳腺癌患者有临床疗效，尽管该试验是在大量预先治疗的人群中进行的。这些数据表明，仅凭CCND1扩增、p16或Rb状态不足以鉴别对帕博西尼敏感或耐药的患者。

　　事实上，对乳腺癌细胞中Rb-e2f通路的更广泛分析表明，对帕博西尼的耐药性可能是由Rb通路的其他成分介导的。此外，已经证明，在帕博西尼治疗后，与Rb丢失特征相关的基因产物有衰减，这表明Rb通路的调节可能与帕博西尼应答有关。在这里，我们首次证明了RBsig是鉴别帕博西尼敏感和耐药乳腺癌细胞系的良好预测因子，表明广泛分析Rb通路有助于识别对CDK4/6抑制剂耐药的患者。

　　RBsig和LOH签名在区分耐药和敏感乳腺癌细胞系方面有许多相似之处和可比性。然而，使用RBsig作为CDK4/6抑制剂的预测工具的一个优势可能是，与LOH相比，包含在该特征中的基因数量更少(分别为87和345)。此外，RBsig显示了独立于LOH特征和其他临床变量的预后价值。最后，我们的分析揭示了RBsig包含一个缺失基因和功能的子集。可以推测，这些共享的基因和功能是参与帕博西尼抵抗的最重要的。

　　我们承认，我们研究的主要局限性是在接受帕博西尼或其他CDK4/6抑制剂的患者中缺乏验证。然而，到目前为止，还没有公开的数据集显示使用CDK4/6抑制剂治疗的患者可以进一步验证这一假说。

　　在这项研究中，我们证明了一种新开发的Rb丢失的功能特征，RBsig能够识别对帕博西尼耐药的乳腺癌细胞系。如果我们的研究结果将在接受CDK4/6抑制剂的乳腺癌患者中得到证实，Rb功能丧失的特征可能成为鉴别对帕博西尼（palbociclib）治疗无效的患者的有用工具。在未来，在接受CDK4/6抑制剂治疗的乳腺癌患者队列中进一步验证Rb功能丧失的基因特征是有必要的。详情请扫码咨询：