通路更复杂的改变可能涉及到对帕博西尼Palbociclib的耐药性

　　Palbociclib是一种CDK4/6抑制剂，已获FDA批准用于激素受体阳性(HR+)HER2阴性(HER2neg)晚期乳腺癌的治疗。为了更好地个性化患者治疗，确定最能从中受益的亚群是至关重要的。我们假设视网膜母细胞瘤(Rb)通路的复杂改变可能与CDK4/6抑制剂的耐药性有关，目的是研究Rb功能丧失的特征是否可以识别对帕博西尼耐药的乳腺癌细胞系。

　　通过在乳腺癌基因组图谱中识别与E2F1和E2F2表达相关的基因，我们建立了Rb功能丧失(RBsig)的基因表达特征。我们评估了RBsig在代谢和综合乳腺癌meta数据集中的预后作用。最后，我们分析了RBsig是否能在一个基于RNA测序的大数据集中区分帕博西尼敏感和耐药乳腺癌细胞。RBsig与所有肿瘤(p<7e-32)、肿瘤腔内或基础亚型(p<7e-11和p<0.002)的RB1遗传状态相关。RBsig是代谢数据集的预后(发现:HR=1.93[1.5-2.4]p=1.4e-08；验证:HR=2.01[1.6-2.5]p=1.3e-09)。

　　与低RBsig患者相比，未经治疗和内分泌治疗的雌激素受体阳性乳腺癌患者的无复发生存期明显更差(HR=2.37[1.8-3.2]p=1.87e?08，HR=2.62[1.9-3.5]p=8.6e?11)。RBsig能够识别帕博西尼耐药和敏感的乳腺癌细胞(ROCAUC=0，7778)。RB丢失的特征可能有助于HR+/her2阴性乳腺癌患者的个体化治疗。在接受帕博西尼的患者中进行进一步验证是有必要的。

　　乳腺癌中与细胞周期相关的基因和蛋白经常被解除调控，导致不受控制的细胞增殖，这是癌症的标志。视网膜母细胞瘤易感基因产物(Rb)是细胞周期进程的关键调控因子。连同其他Rb家庭成员(如p107和p130)Rb由CyclinD1-Cyclin磷酸化依赖激酶4和6(CDK4/6)和其他cyclin-CDKs复合物诱导转录因子E2F家族的释放和随之而来的条目所需的基因转录s阶段。这一机制受到p16ink4a等蛋白的严格调控和负向调节。在乳腺癌中，涉及cyclin-cdk4/6-rb通路的分子改变经常发生，针对该通路的策略最近已被证明对晚期乳腺癌患者有效，特别是激素受体阳性(HR+)、HER2阴性(HER2neg)肿瘤患者。

　　三种不同的CDK4/6抑制剂(帕博西尼、abemaciclib和ribociclib)正在临床开发，用于治疗HR+/HER2neg乳腺癌患者，主要联合内分泌治疗。PalbociclibCDK4/6抑制剂，已收到加速批准在美国食品和药物管理局(FDA)人力资源第一线治疗+/HER2neg晚期乳腺癌结合激素治疗曲唑，最近，预处理的病人治疗内分泌结合抗雌激素fulvestrant，三个关键的随机临床试验的结果，PALOMA-1，PALOMA-2PALOMA-3。PALOMA-1和PALOMA-2分别是帕博西尼联合来曲唑和单独来曲唑治疗转移性患者的II期和III期随机试验；PALOMA-3是一项III期随机试验，帕博西尼+氟维司antvs安慰剂+氟维司ant，用于治疗复发或进展到先前激素疗法的患者。

　　这些试验清楚地表明，无论是在激素治疗未治疗的人群还是激素治疗前的人群中，联合治疗都优于单独激素治疗。另一种CDK4/6抑制剂Abemaciclib最近被FDA授予用于难治性HR+转移性乳腺癌患者的突破性治疗指定，这是基于一项I期研究令人鼓舞的结果，该研究显示，单药Abemaciclib在重症转移性乳腺癌[11]患者的临床获益率为61.1%。虽然CDK4/6抑制剂耐受性良好，但它们并非没有副作用；此外，治疗的财务费用也与此有关。显然，了解哪一组患者不可能从CDK4/6抑制剂中获益是至关重要的。

　　临床前研究表明，cyclin-cdk4/6-rb通路的改变可能在帕博西尼的原发性耐药中起作用。特别是，RB1的遗传缺失与耐药性有关，而高水平的Rb和CCND1(cyclinD1)和低水平的CDKN2A(p16)与该化合物的敏感性有关。然而，并不是所有保留Rb的肿瘤都对CDK4/6抑制剂敏感，在帕博西尼的II期临床试验中，筛选Rb或p16表达和CCND1扩增的肿瘤并没有被证明是一种成功的区分应答性和非应答性肿瘤的策略。

　　通路更复杂的改变可能涉及到对帕博西尼的耐药性，这些改变可能不能被单一的生物标志物捕捉到。基因表达研究可以同时评估整个转录组，从而获得有关特定通路和细胞功能的信息。基因表达特征，如OncotypeDX，Mammaprint等已经被确定为乳腺癌有临床价值的“生物标记物”。在乳腺癌患者的数据集中，已经开发并表征了Rb通路失活的基因表达特征。然而，这些特征与CDK4/6抑制剂应答的相关性从未被探索过。我们假设Rb功能缺失的基因表达特征可能被探索为对CDK4/6抑制剂反应的潜在的新型生物标志物。

　　在这项研究中，我们使用一种新的方法，获得了Rb功能丧失(RBsig)的新特征，目的是测试这是否有助于区分帕博西尼Palbociclib耐药和敏感乳腺癌细胞系。我们还探讨了我们的RBsig在早期乳腺癌患者的良好注释数据集中的预后作用。详情请扫码咨询：