乐伐替尼/仑伐替尼服用后会造成得一些副作用详细

　　高血压

　　在REFLECT研究中，在乐伐替尼组中，高血压是最常见的AE 。乐伐替尼（仑伐替尼）组的发生率为42％（≥3级：23％），索拉非尼组为30％（≥3级：14％）。在乐伐替尼对分化型甲状腺癌患者进行的SELECT 3期试验中，日本患者的高血压发生率往往更高。因此，对亚裔患者来说，适当控制高血压可能特别重要。根据我们的临床经验，考虑到有效的降压作用，钙通道阻滞剂可能是首选。血管紧张素II受体阻滞剂可能是第二选择。根据收缩压和舒张压，可以通过增加剂量的抗高血压药或增加其他抗高血压药来治疗高血压。可以在不中断乐伐替尼治疗的情况下管理1级或2级事件，但是在管理3级事件时应停用乐伐替尼。

‍

　　腹泻

　　在REFLECT研究中，乐伐替尼组腹泻的发生率为39％（≥3级：4％），索拉非尼组腹泻的发生率为46％（≥3级：4％）。乐伐替尼治疗开始前可为患者提供洛哌丁胺处方。临床医生应建议患者报告腹泻事件，以便评估严重程度并提供护理说明。对于1级腹泻，应指导患者服用洛哌丁胺。对于2级腹泻，患者应停止服用乐伐替尼并继续服用洛哌丁胺。出现3级或4级腹泻的患者应去医院进行液体处理。在发生2级或3级腹泻之前已安全服用乐伐替尼数周的患者，在症状缓解后应以相同剂量恢复乐伐替尼。发生事件时处于乐伐替尼治疗早期的患者应以较低剂量恢复治疗。对于使用利尿剂治疗高血压的患者，应注意与腹泻有关的脱水的发展。

　　食欲下降和体重减轻

　　食欲下降和体重减轻也是与乐伐替尼和索拉非尼治疗相关的常见AE。在REFLECT研究中，乐伐替尼组食欲减退的发生率为34％（≥3级：5％），索拉非尼组为27％（≥3级：1％）。乐伐替尼组体重减轻的发生率为31％（≥3级：8％），索拉非尼组为22％（≥3级：3％）。在甲状腺癌患者中，也有食欲下降导致体重减轻的报道。剂量中断策略是缓解食欲下降的最有效方法。可以通过中断剂量来控制1或2级食欲下降，并且可以在症状缓解后以相同剂量重新开始乐伐替尼治疗。开始使用乐伐替尼几天后出现3级食欲下降，可以通过中断剂量和降低剂量来控制。但是，开始服用乐伐替尼数月后出现的食欲下降较难控制，这很可能是因为它是HCC病情发展的结果。在这些情况下，理想情况下，应先中断剂量，然后再发展至3级，这通常需要管饲或全胃肠外营养。一旦症状发展到3级，剂量中断可能会延长，但是2级事件通常可以在一周之内解决。在某些情况下，3级体重减轻的事件发生之前，食欲下降已经发展到3级。因此，早期干预至关重要。在其他研究中，在这些事件发生之前进行了预定的剂量中断，以使患者恢复食欲和体重，从而减轻了患者的负担。可以开一种止吐药，例如马来酸氯丙嗪或多潘立酮，以治疗食欲下降和体重减轻。也可以提供口服营养支持。

　　疲劳

　　休息可以缓解1级疲劳。2年级和3年级不能通过休息来管理，并且会干扰日常生活。在REFLECT试验中，乐伐替尼和索拉非尼组的疲劳发生率相似：分别为30％（≥3级：4％）和25％（≥3级：4％）。通常，每当AE变得患者无法忍受时，都可以使用剂量中断。但是，通常可以在不中断剂量的情况下控制1级疲劳。如果疲劳≥2级的患者不能忍受症状，则应指示患者停止治疗。当在治疗的早期阶段发生≥2级疲劳时，应在疲劳改善后以减少的剂量重新开始治疗。如果在治疗几周后发生≥2级疲劳，则应在疲劳改善后以相同剂量重新开始治疗。对多激酶抑制剂阿昔替尼的研究表明，甲状腺激素替代疗法可有效治疗甲状腺功能减退相关的不适。该策略也可能有助于管理接受乐伐替尼的患者的类似症状。

　　手掌-足底红斑综合症（手足综合症）

　　手掌-足底红斑感觉综合症会影响手和脚底，其特征是肿胀，麻木，皮肤发红和脱皮。这是对某些化学治疗药物的常见不良反应。1级仅涉及最小的皮肤变化或皮炎，而没有任何相关的疼痛。在2级和3级事件中，皮肤变化更为广泛和痛苦，并限制了日常生活。在REFLECT研究中，乐伐替尼组的手掌-红斑感觉综合征的发生率为27％（≥3级：3％），索拉非尼组为52％（≥3级：11％）。在SELECT研究中，日本亚组中与乐伐替尼相关的手掌-足底红细胞感觉异常综合征的发生率高于整个研究人群。尽管通常在治疗的早期阶段发病率较高，但在5-15周期中也可能发生掌-红斑感觉异常综合征。根据索拉非尼疗法的建议，应给予患者尿素基乳霜预防性保湿的指导，并且只要不出现疼痛，就应继续接受乐伐替尼治疗。如果确实发生疼痛，则在用类固醇治疗该病时可以中断乐伐替尼的治疗。如果在开始乐伐替尼治疗的一周内发生剂量中断，则应在减轻疼痛后以减少的剂量重新开始治疗。如果经过数周的无痛治疗后出现疼痛，则应在减轻疼痛后以相同剂量重新开始治疗。

　　蛋白尿

　　蛋白尿的特征是尿液中蛋白质含量异常，表明潜在的肾脏损害。它是与乐伐替尼相关的最严重的AE之一，因为它可能导致晚期HCC和肝硬化患者的低白蛋白血症。

　　接受乐伐替尼的患者需要监测蛋白尿。应在治疗的第一个月内每周进行一次半定量尿液试纸测试，此后每两周进行一次。蛋白尿的分级主要基于尿液中的蛋白质量。乐伐替尼组的任何级别和≥3级的蛋白尿发生率均高于REFLECT试验中的索拉非尼组：乐伐替尼组为25％（≥3级：6％）和11％（≥3级：3级）索拉非尼组[2％）。患有1级或2级蛋白尿的患者可以继续接受乐伐替尼治疗。对于≥3级蛋白尿，应确定尿蛋白与肌酐的比率（UPCR）。如果UPCR≥3.5，则应中断乐伐替尼的治疗。如果观察到其他症状，例如水肿，胸腔积液，腹水或血肌酐水平升高，则UPCR <3.5的患者也应适当中断剂量。将蛋白尿改善至0级或1级后，可以恢复乐伐替尼的治疗。

　　目前尚无专门针对与乐伐替尼相关的蛋白尿的治疗方法。最有效的处理方法是暂停治疗，然后以较低的剂量重新开始治疗。常规不进行蛋白尿的附加诊断研究，例如要求进行特殊检查（例如，尿β2-巨球蛋白或N-乙酰基-β-d-氨基葡萄糖苷酶的测定）。但是，在严重的蛋白尿病例中，患者会被转诊至肾脏科医生。

　　酪氨酸激酶抑制剂诱导的蛋白尿很少导致肾衰竭，仅持续蛋白尿不会导致致命的后果。因此，从风险收益的角度来看，不应仅由于蛋白尿的发生而中断乐伐替尼的治疗。

　　血小板计数减少和出血处理

　　在REFLECT试验中，只有基线血小板计数> 75,000细胞/ µL的患者才有资格。来伐替尼组血小板减少的发生率为18％（≥3级：5％），索拉非尼组为12％（≥3级：3％）。在大多数血小板计数降低的患者中，剂量中断约一周后，血小板计数从约100,000个细胞/ µL降至45,000–48,000个细胞/ µL，并恢复至约80,000个细胞/ µL。

　　在临床环境中，当将乐伐替尼用于血小板计数为50,000-60,000个细胞/ µL的患者，并且血小板计数减少一半时，发生严重出血的风险就会增加。因此，医师必须注意降低血小板计数的风险，并在将乐伐替尼用于血小板计数介于50,000至75,000细胞/ µL的患者时开处方时要特别小心，因为尚未建立从较低剂量的乐伐替尼逐步升级的方法。治疗的第一个月，每周需要一次血细胞计数，此后每月两次。在REFLECT试验中，血小板计数下降的首次发作发生在中位数29天，但是在中断剂量后才消失。对于需要手术干预的患者，

　　不建议将乐伐替尼用于血小板计数<50,000个细胞/ µL的患者。

　　甲状腺功能减退

　　1级甲状腺功能减退无症状。2级甲状腺功能减退症限制了日常生活的某些活动，可能需要更换甲状腺。3级有严重症状，可能需要住院。四年级威胁生命。在REFLECT试验中，接受乐伐替尼的HCC患者甲状腺功能减退的发生率为16％（无3级事件）。在SELECT研究中，在日本人群中，乐伐替尼治疗的患者中促甲状腺激素水平升高的发生率为30.0％，而在普通人群中为5.7％。在REFLECT试验中，甲状腺功能减退的患者用左甲状腺素治疗。由于患有2级甲状腺功能减退症的患者往往没有任何症状，因此需要左甲状腺素治疗的患者可能难以识别。在日本，必须监测促甲状腺激素水平，并且必须向临床医生提供有关如何治疗甲状腺功能减退症的适当信息。

　　肝病

　　在REFLECT试验中乐伐替尼组的一些患者出现肝功能障碍，这是由于天冬氨酸转氨酶（AST），丙氨酸转氨酶（ALT）和胆红素水平升高以及白蛋白水平降低所反映的。根据REFLECT研究的纳入标准，对于AST，ALT和碱性磷酸酶水平高于正常范围五倍的患者，血清白蛋白水平低于2.8 g / dL的患者以及那些患者，应避免使用乐伐替尼总胆红素水平超过3.0 mg / dL。因此，对于发生肝功能障碍的患者，应采取适当的干预措施，例如降低剂量，中断或中止治疗。REFLECT试验中出现肝功能障碍的患者的剂量中断，减少和停药标准，如下所示：发生可耐受的2级事件的患者可以继续治疗；对于发生3级或2级不能耐受的事件的患者，在确认肝功能障碍改善至较低等级后，以降低一个剂量水平的剂量重新开始治疗；如果ALT，AST或γ-谷氨酰转肽酶水平降低10倍以下，但在医师认为适当的情况下，可以继续治疗。发生4级事件的患者应中止治疗。

　　必须适当控制潜在的肝脏疾病，例如酒精性肝硬化或肝炎。肝功能检查结果异常的解释不同，需要根据个体患者采取不同的治疗方法。因此，强烈建议与肝科医生会诊。

　　肝性脑病

　　当肝脏无法从血液中去除毒素时，就会发生肝性脑病。这些毒素然后积累并导致脑功能受损。先前的报告表明，无论治疗类型如何，肝癌患者都有罹患肝性脑病并发症的风险。此外，患有更晚期疾病和血清氨水平较高的患者更容易发生肝性脑病。

　　由于食管静脉曲张的存在是肝性脑病的危险因素，对于过去6个月内未进行此项检查的患者以及尚未接受β受体阻滞剂的患者，必须进行上消化道内镜检查以筛查高风险静脉曲张预防静脉曲张破裂出血的疗法。这在门静脉侵犯（会增加门静脉压力）的情况下尤其重要，因此可以采取适当的预防出血措施（例如，绑扎带或使用β受体阻滞剂）。

　　肝性脑病也可能是门体系统分流的结果。据报道，顽固性肝性脑病患者中多达71％患有门体系统分流。分流诱发的肝性脑病的诊断是基于临床症状，例如智力障碍，意识水平降低和震颤（星状），伴有血清氨水平升高，以及其他原因引起的肝性脑病，例如胃肠道出血和感染，已被排除。

　　肝性脑病是一种严重的并发症，其治疗需要肝病专家的专门知识。它的发作需要确定任何促发因素，例如脱水，胃肠道出血，感染（例如自发性细菌性腹膜炎）和门静脉血栓形成。

　　在肝性脑病的情况下，可以使用乳果糖，乳糖醇或利福昔明等药物。但是，很多情况下，只有通过中断乐伐替尼或降低剂量才能改善病情，因此这是治疗的第一步。肝性脑病也可以通过施用氨基酸制剂来控制（改善）。肝性脑病也可以通过施用氨基酸制剂来控制（改善）。

乐伐替尼开始后几天会发生肝性脑病。乐伐替尼的2期研究报告说，肝性脑病是最常见的严重AE，发生在11％的患者中。即使基线CP评分为5的患者似乎没有明显的肝功能问题，也会发展为肝性脑病。在开始使用乐伐替尼几天后，有高发性肝性脑病风险的患者可以根据其基线肝功能或通过监测血清氨水平在一定程度上加以识别。因此，在治疗的第一个月期间，每周应仔细监测患者，包括评估血清氨水平。经过长期治疗，肝性脑病的发展可能与癌症进展有关。医师应意识到，发展为肝性脑病的风险会增加，尤其是在使用利尿剂或发生脱水或腹泻时。如果需要乐伐替尼的购买，更多详情可咨询下方微信。

‍