在这里，我们评估了不可逆的小分子pan-HER抑制剂达克替尼在一大批人类乳腺癌细胞系中的体外活性，这些人类乳腺癌细胞系具有HER家族受体和配体的可变表达，并且对曲妥珠单抗和拉帕替尼。用达克替尼（多泽润）治疗代表乳腺癌的已知分子亚群的47例人类乳腺癌和永生化的乳腺癌上皮细胞系，以确定IC50价值观。HER2扩增的品系比未扩增的品系对达科替尼的反应可能性要高得多（RR，3.39；P<0.0001）。
此外，HER2 mRNA和蛋白质表达与反应定量相关。达可替尼减少了大多数敏感细胞系中HER2，EGFR，HER4，AKT和ERK的磷酸化。达克替尼通过联合抑制G0-G1和诱导细胞凋亡发挥其抗增殖作用。达克替尼与几个HER2扩增线抑制生长从头并获得了曲妥珠单抗的耐药性。达可替尼在对拉帕替尼具有获得性耐药的细胞系中保持了高活性。这项研究确定了HER2扩增的乳腺癌细胞系对达克替尼的抗增殖作用最敏感，并为其在临床上对曲妥珠单抗和拉帕替尼耐药的HER2扩增乳腺癌提供了强有力的理论依据。
开发Pan-HER抑制剂的目的是改善治疗反应并克服曲妥珠单抗和拉帕替尼所见的耐药性。与拉帕替尼不同，拉帕替尼是可逆的抑制剂，可在结合位点与ATP竞争，而大多数pan-HER抑制剂则以共价和不可逆的形式与激酶结合。假设长期抑制HER受体家族中的多个靶标可以克服信号通路的适应性和冗余性问题。
达克替尼是第二代不可逆的pan-HER受体酪氨酸激酶抑制剂（选择性抑制EGFR，HER2和HER4），正在临床开发中。达克替尼显示标记活性在几个异种移植模型与HER家族受体的可变水平，包括肺肿瘤对EGFR的小分子酪氨酸激酶抑制剂。这项研究的主要目的是描述达克替尼在47种人类乳腺癌和永生化的乳腺癌细胞系中的体外活性，以鉴定潜在的应答和/或耐药生物标志物，以指导临床发展。现在达克替尼的作用也是非常不错，更多详情可咨询下方微信。
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