在MET激活或不激活的情况下，评估了西妥昔单抗治疗对两种HNSCC细胞系(YD-38，CAL-33)和一种CRC细胞系(CCK-81)生长的影响。所选细胞系未见MET扩增；然而，MET表达是存在的，并可能代表他们的血统。三种细胞系均为RAS(KRAS、NRAS和HRAS)WT，CAL-33细胞系中发现PIK3CA突变。西妥昔单抗不同程度地抑制了所有细胞系的生长；然而，暴露于HGF而激活的MET逆转了这种抑制。
通过与卡马替尼联合治疗，HGF/met介导的西妥昔单抗耐药性完全被阻断。Capmatinib和西妥昔单抗在HGF存在于头颈鳞状细胞癌和CRC细胞系时起协同作用，但在缺乏HGF时不起作用。与此临床前实验相关的方法在补充方法中提供。
患者人群:
在2014年7月28日至2017年1月20日期间，共对98例靶向适应症患者进行了KRAS、NRAS和MET状态的预筛查，13例符合纳入标准的mCRC患者纳入研究。所有患者均有K/NRASWT和met阳性的mCRC，没有HNSCC患者入选。接受卡马替尼150mg+西妥昔单抗(n=4)、卡马替尼300mg+西妥昔单抗(n=3)或卡马替尼400mg+西妥昔单抗(n=6)治疗的患者。
13例患者均停止治疗；其中12例是由于疾病进展，1例是由于1/2级虚弱、毛囊炎和皮肤感染，卡马替尼400mg+西妥昔单抗组。纳入研究的患者中位年龄为60岁(范围:35-77岁；表1)。大多数患者为男性(84.6%)，大多数患者(92.4%)东方合作肿瘤组表现状态为0或1。患者已经接受了四种抗肿瘤治疗的中位线，其中包括5例西妥昔单抗和7例帕尼单抗。一名患者在之前的不同治疗路线中同时接受了西妥昔单抗和帕尼单抗。
按治疗组划分的患者统计资料
在1b期剂量发现部分后，主办方决定停止招募本研究人员。这一决定是基于难以确定最有可能从这种联合疗法中获益的患者，以及对CRC进一步临床发展的预期，需要一个不同的研究设计。
推荐剂量的测定:
三个剂量水平治疗的患者均未出现DLT。PK分析表明，卡马替尼400mg/2日联合西妥昔单抗与卡马替尼单药推荐剂量(400mg/2日)的暴露具有可比性。贝叶斯模型证实，卡马替尼400mg每日两次+西妥昔单抗组合满足研究方案规定的EWOC。根据模型估计、现有的安全性数据和初步的PK分析，推荐剂量为卡马替尼400mg/日2次联合每周西妥昔单抗(初始输注400mg/m2，后续输注250mg/m2)。
治疗持续时间:
暴露于治疗的总中位时间为56天(范围:21-221天)。与卡马替尼150mg+西妥昔单抗(44.5天)或卡马替尼300mg+西妥昔单抗(49.0天)相比，卡马替尼(Capmatinib)400mg+西妥昔单抗(83.5天)治疗的患者暴露的中位时间更长。在capmatinib400mg联合组中，有两名患者(33.3%)接受了超过24周的治疗。详情请扫码咨询：
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