使用广泛的44种人类乳腺癌细胞系和3种永生化的乳腺癌上皮系，我们显示HER2扩增状态是对达克替尼（多泽润）反应的强预测指标，在绝大多数HER2中IC50值低于1μmol/ L。MDA-MB-453和UACC-732是唯一对达科替尼具有抗性的HER2扩增株。值得注意的是，通过比较基因组杂交（数据未显示）和HER2扩增株系中的HER2 mRNA，这2个株系具有最低水平的HER2 DNA拷贝数。此外，这2条品系的总和磷酸化HER2和总和磷酸化EGFR的基线水平较低（数据未显示）。先前还显示这2个细胞系对曲妥珠单抗具有抗性和拉帕替尼。这些发现可能对选择患者进行达可替尼的临床试验具有潜在的临床意义。
达克替尼在体外表现出优于曲妥珠单抗的抗增殖活性。HER2扩增株SUM-225，HCC-1419，HCC-1954，UACC-893和HCC-1569对曲妥珠单抗耐药，但对达可替尼敏感（IC50<1μmol/ L）。这些数据表明，达可替尼可以潜在地克服曲妥珠单抗的新生耐药性。拉帕替尼和达克替尼在HER2扩增的细胞系中产生的IC50值相当；只有HCC-1569对拉帕替尼有抗药性（IC50> 1μmol/ L），但对达可替尼敏感。与曲妥珠单抗和拉帕替尼相似，非管腔，HER2非扩增细胞系对达克替尼的耐药性最高。
我们已经证实达克替尼可通过阻断乳腺癌细胞系中HER2，EGFR和HER4的磷酸化发挥作用。HER2磷酸化的抑制作用是剂量依赖性的，并且对HER2扩增细胞系具有特异性。EGFR磷酸化的阻断在HER2扩增的品系中更为明显，但在某些抗性品系中也存在。在几个敏感的HER2扩增株中观察到HER4磷酸化的抑制作用。这些作用导致敏感品系和2个耐药品系中PI3K / AKT信号通路的抑制，磷酸化AKT的减少证明了这一点。我们还观察到了大多数品系中磷酸化ERK的缺失，这表明达科替尼也可通过抑制RAS / MAPK途径发挥作用。
在这项研究中，根据我们数据集中IC50值的分布选择了1μmol/ L，这具有生物学意义（即，IC50分布似乎在1μmol/ L标记附近自然增加；细胞低于该临界点的细胞株大部分被HER2扩增；达克替尼诱导细胞周期的变化和细胞株的凋亡，IC50值低于1μmol/ L，但不高于50μg。此外，最近还报告了第一阶段的数据。通常，I期研究中达科替尼的最大血浆水平在200至300 nmol / L之间，并且在此处使用的1,000 nmol / L临界值范围内。曲妥珠单抗和拉帕替尼在目前HER2扩增的乳腺癌的临床治疗中具有重要作用。不幸的是，只有不到一半的患者做出反应，以单药治疗，虽然响应速度增加时与化疗相结合，答复往往只在显著数量的患者。由于这些原因，重要的是继续为该患者亚群寻找新疗法。
我们的发现表明，对达克替尼，曲妥珠单抗和拉帕替尼的耐药性存在不同的，基本不重叠的机制。我们发现，已针对获得的曲妥珠单抗耐药性而调理的2种HER2扩增细胞系（BT-474-TR和SK-BR-3-TR）对达可替尼的抗增殖作用非常敏感。对达可替尼的敏感性可与在其亲代细胞系中观察到的敏感性相媲美。为了检验达可替尼在获得性拉帕替尼耐药性模型中的作用，我们生成了2个获得性拉帕替尼耐药性的系（BT-474-LR和SK-BR-3-LR）。我们发现这两个品系对达克替尼敏感，尽管它们的敏感性不如亲本品系显着。
已经提出了几种抗曲妥珠单抗的机制。但是，它们的重要性尚未明确定义。几项研究已经牵连EGFR，HER3，和其他受体酪氨酸激酶的增加的激活（例如，IGF-1R）和它们在抵抗配体曲妥单抗。通过PIK3CA突变（引起的PI3K / AKT途径的改变和/或PTEN肿瘤抑制子表达的丧失也与对曲妥珠单抗的抗性有关。先前我们已经表明，与达科替尼相反，对曲妥珠单抗的反应与总HER2蛋白水平没有显着相关性。探索曲妥珠单抗耐药性机制的最新出版物也支持使用pan-HER抑制剂克服对曲妥珠单抗的耐药性。
拉帕替尼耐药的机制也不是很清楚。提出的拉帕替尼耐药机制包括HER2突变，通过ER信号激活生存途径和膜结合受体酪氨酸激酶AXL过表达。关于达可替尼在克服获得性对拉帕替尼的抗性方面的作用，有几种可能的解释。与拉帕替尼不同，达克替尼以共价和不可逆的形式结合激酶的活性位点，从而永久性阻断激酶活性。除了阻断HER2和EGFR外，达可替尼还抑制HER4激酶活性。但是，HER4抑制的临床意义尚待确定。我们证实了达可替尼在一些敏感细胞系中能阻断HER4的磷酸化。但是，我们未发现HER4 mRNA水平与达莫替尼反应之间存在相关性。
总而言之，该研究表明达克替尼在HER2扩增的乳腺癌细胞系中具有很强的抗增殖活性，并在从头开始且对曲妥珠单抗具有耐药性并对拉帕替尼具有耐药性的HER2扩增细胞系中保持了这种活性。考虑到寻找针对耐药性乳腺癌的新疗法的重要性，这些发现是该化合物临床开发的强烈理由。现在达克替尼的作用也是非常不错，更多详情可咨询下方微信。
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