ROS1融合阳性肺癌对克唑替尼和劳拉替尼Lorlatinib的耐药机制谱

　　目的：目前用于晚期ROS原癌基因1、受体酪氨酸激酶融合(ROS1)阳性(ROS1+)非小细胞肺癌(NSCLC)的标准初始治疗是克唑替尼或恩曲替尼。Lorlatinib是一种下一代间变性淋巴瘤激酶/ROS1抑制剂，最近在ROS1+NSCLC中证明了疗效，包括在克唑替尼预处理的患者中。然而，劳拉替尼Lorlatinib在ROS1+疾病中的耐药机制仍然知之甚少。在这里，我们评估了对克唑替尼和劳拉替尼Lorlatinib的耐药机制　　

　　实验设计：通过基因测序对使用克唑替尼或劳拉替尼Lorlatinib进展的ROS1+NSCLC患者的活检进行分析。　　

　　结果：从55名患者中，对47名克唑替尼后和32名劳拉替尼Lorlatinib后活检进行了评估。在不同时间点分析的42例克唑替尼后和28例劳拉替尼Lorlatinib后活检中，分别发现38%和46%的ROS1突变。在大约三分之一的病例中，ROS1G2032R是最常见的突变。其他ROS1突变包括克唑替尼后的D2033N(2.4%)和S1986F(2.4%)和L2086F(3.6%)、G2032R/L2086F(3.6%)、G2032R/S1986F/L2086F(3.6%)和S1986F/L2000V(3.6%))劳拉替尼Lorlatinib后。结构建模预测ROS1L2086F对劳拉替尼Lorlatinib、克唑替尼和恩曲替尼造成空间干扰，而它可能适应卡博替尼。在Ba/F3模型中，ROS1L2086F、ROS1G2032R/L2086F和ROS1S1986F/G2032R/L2086F对劳拉替尼Lorlatinib无效，但对卡博替尼敏感。一名服用克唑替尼和劳拉替尼Lorlatinib以及ROS1L2086F疾病进展的患者接受卡博替尼治疗近11个月，疾病得到控制。在劳拉替尼Lorlatinib耐药活检中，我们还发现了MET扩增（4%）、KRASG12C（4%）、KRAS扩增（4%）、NRAS突变（4%）和MAP2K1突变（4%）。　　

　　结论：ROS1突变介导了超过三分之一的病例对克唑替尼和劳拉替尼Lorlatinib的耐药性，强调了开发对这些突变具有效力的下一代ROS1抑制剂的重要性，包括G2032R和L2086F。需要继续努力来阐明ROS1独立的耐药机制。详情请扫码咨询：