单药曲美替尼Trametinib在晚期癌症和肝功能不全患者中药代动力学研究

　　背景：曲美替尼Trametinib是一种口服MEK1/2抑制剂，单药推荐的2期剂量(RP2D)为每天2mg(QD)。本研究旨在评估曲美替尼Trametinib在具有不同程度肝功能障碍(HD)的晚期实体瘤患者中的RP2D、最大耐受剂量(MTD)和药代动力学(PK)特征。　

　　方法：根据器官功能障碍工作组肝功能分层标准将晚期癌症患者分为4个HD组：正常(Norm)、轻度(Mild)、中度(Mod)、重度(Sev)。剂量递增基于每个HD组内的“3+3”设计。在第1天第15-16天收集PK样品。　　

　　结果：入组46名患者，其中44名可评估安全性[标准=17，轻度=7，Mod(1.5mg)=4，Mod(2mg)=5，Sev(1mg)=9，Sev(1.5mg)=2]和22用于PK分析。治疗相关的不良事件与之前的曲美替尼Trametinib研究一致。没有发生与治疗相关的死亡。在15名患者中可评估剂量限制毒性(DLT)（轻度=6，Mod(1.5mg)=3，Mod(2mg)=2，Sev(1mg)=3和Sev(1.5mg)=1）。在Sev患者（1.5mg）中观察到一个DLT（3级痤疮样皮疹）。15名患者(34%)因治疗相关的不良事件而中断或减少剂量[标准=9,53%;轻度=2,29%;国防部(1.5毫克)=1,33%;国防部(2毫克)=2,33%;西弗(1毫克)=1,11%;西弗(1.5毫克)=1;50%]。当曲美替尼Trametinib标准化至2mg时，HD组间所有PK参数均无显着差异。然而，与正常(n=10)和轻度(n=6)组相比，Mod(n=3)和Sev(n=3)组只有有限的PK数据可用。曲美替尼Trametinib与蛋白质高度结合，血清白蛋白水平和未结合的曲美替尼Trametinib分数之间没有相关性（p=0.26）。　　

　　结论：轻度HD患者中曲美替尼Trametinib的RP2D为2mgQD。由于难以为Mod和SevHD组申报RP2D和MTD，可评估的患者数量不足。在达到三名可评估患者的最高剂量组中未观察到DLT——Mod组1.5mgQD和Sev组1mgQD。详情请扫码咨询：