劳拉替尼Lorlatinib用于ALK阳性非小细胞肺癌患者

　　背景：劳拉替尼lorlatinib是一种有效的脑渗透性第三代ALK和ROS1酪氨酸激酶抑制剂，具有广泛的ALK突变覆盖率。在一项1期研究中，在ALK阳性非小细胞肺癌患者中观察到活性，其中大多数患者在ALK定向治疗后出现CNS转移和进展。我们旨在分析劳拉替尼lorlatinib在ALK阳性晚期非小细胞肺癌患者中的整体和颅内抗肿瘤活性。

　　方法：在这项2期研究中，组织学或细胞学上ALK阳性或ROS1阳性的晚期非小细胞肺癌患者，伴有或不伴有CNS转移，东部肿瘤协作组体能状态为0、1或2，并且有足够的终末器官功能是合格的。根据ALK和ROS1状态以及之前的治疗，患者被纳入六个不同的扩展队列（EXP1-6），并在21天的周期中连续每天一次口服lorlatinib100mg。主要终点是独立中央审查的总体和颅内肿瘤反应，在ALK阳性患者的汇总亚组中进行评估。活性和安全性分析基于独立中央审查评估的安全性分析组（即所有接受至少一剂劳拉替尼lorlatinib的患者）。通过独立中央审查在基线时可测量到CNS转移的患者被纳入颅内活动分析。在本报告中，我们提供了ALK阳性患者（仅EXP1-5）的劳拉替尼lorlatinib活性数据，以及所有治疗患者的安全性数据（EXP1-6）。　　

　　发现：2015年9月15日至2016年10月3日期间，276名患者入组：30名ALK阳性且未接受过治疗（EXP1）；59名ALK阳性且既往接受过克唑替尼治疗的患者（n=27；EXP2）或（n=32；EXP3A）既往化疗；28名ALK阳性且曾接受过一种非克唑替尼ALK酪氨酸激酶抑制剂的患者，无论是否接受化疗（EXP3B）；112名ALK阳性，既往使用过两种（n=66；EXP4）或三种（n=46；EXP5）的ALK酪氨酸激酶抑制剂，有或无化疗；和47名ROS1阳性且接受过任何治疗（EXP6）。EXP4中的一名患者在接受劳拉替尼lorlatinib前死亡，并被排除在安全性分析集中。在未接受治疗的患者(EXP1)中，30名患者中有27名（90·0%；95%CI73·5-97·9）获得了客观反应。根据独立的中央审查，EXP1中的3名患者具有可测量的基线CNS病变，其中2名患者观察到客观的颅内反应（66·7%；95%CI9·4-99·2）。在至少使用过一种ALK酪氨酸激酶抑制剂(EXP2-5)的ALK阳性患者中，198名患者中有93名（47·0%；39·9-54·2）获得了客观缓解，而那些患有81名患者中有51名（63·0%；51·5-73·4）可测量基线CNS病变。59名仅接受过克唑替尼(EXP2-3A)的患者中有41名(69·5%;95%CI56·1-80·8)获得客观缓解，9名(32·1%;15·9-52)·4)28名患者中曾使用过一种非克唑替尼ALK酪氨酸激酶抑制剂(EXP3B)，111名患者中43名(38·7%;29·6-48·5)曾使用过两种或多种ALK酪氨酸激酶抑制剂(EXP4)-5)。在EXP2-3A中有可测量基线CNS病变的23名患者中，有20名（87·0%；95%CI66·4-97·2）实现了客观颅内反应，5名（55·6%；21·2-86·）3)EXP3B9例患者，EXP4-549例患者中26例(53·1%；38·3-67·5)。所有患者中最常见的治疗相关不良事件是高胆固醇血症（275名患者中的224[81%]和43[16%]3-4级）和高甘油三酯血症（166[60%]总体和43[16%]级）3-4)。275名患者中有19名（7%）发生了严重的治疗相关不良事件，7名患者（3%）因治疗相关不良事件永久停止治疗。没有报告与治疗相关的死亡。EXP4-549例患者中的26例（53·1%；38·3-67·5）。　　

　　解释：与其广泛的ALK突变覆盖率和CNS渗透相一致，劳拉替尼lorlatinib在ALK阳性非小细胞肺癌初治患者和克唑替尼治疗后进展的患者中均显示出显着的整体和颅内活性，第二代ALK酪氨酸激酶抑制剂，或在多达三种之前的ALK酪氨酸激酶抑制剂之后。因此，劳拉替尼lorlatinib可以代表一线或后续治疗中ALK阳性非小细胞肺癌患者的有效治疗选择。详情请扫码咨询：