劳拉替尼lorlatinib治疗伴有ALK或ROS1重排的非小细胞肺癌

　　背景：大多数间变性淋巴瘤激酶(ALK)重排或ROS原癌基因1(ROS1)重排的非小细胞肺癌(NSCLC)患者对酪氨酸激酶抑制剂(TKI)治疗敏感，但总是会产生耐药性，通常在中枢神经系统内。本研究旨在分析劳拉替尼lorlatinib在晚期ALK阳性或ROS1患者中的安全性、有效性和药代动力学特性，劳拉替尼lorlatinib是一种新型、高效、选择性和脑渗透性ALK和ROS1TKI，具有针对大多数已知耐药突变的临床前活性-阳性非小细胞肺癌。

　　方法：在这项国际多中心、开放标签、单臂、首次人体1期剂量递增研究中，符合条件的患者患有晚期ALK阳性或ROS1阳性NSCLC，并且年龄超过18岁，东部合作肿瘤学组0或1的表现状态，以及足够的终末器官功能。Lorlatinib以10mg至200mg每天一次或35mg至100mg每天两次的剂量向患者口服给药，每个剂量至少有3名患者接受。对于一些患者，在劳拉替尼lorlatinib治疗前进行肿瘤活检以确定ALK耐药突变。在接受至少一剂劳拉替尼lorlatinib的患者中评估了安全性；在意向治疗人群（接受至少一剂研究治疗并发生ALK或ROS1重排的患者）中评估疗效。根据研究者的评估，主要终点是第1周期的剂量限制性毒性；次要终点包括安全性、药代动力学和总体反应。　　

　　发现：2014年1月22日至2015年7月10日期间，54名患者接受了至少一剂劳拉替尼lorlatinib，其中41名（77%）ALK阳性和12名（23%）ROS1阳性NSCLC；一名患者的ALK和ROS1状态未经证实。28名(52%)患者接受了两种或更多TKI，39名(72%)患者有CNS转移。54名患者中最常见的治疗相关不良事件是高胆固醇血症（54名患者中的39名[72%]）、高甘油三酯血症（54名患者中的21名[39%]）、周围神经病变（54名患者中的21名[39%]）、和外周水肿（54名患者中的21名[39%]）。在200mg时发生了一种剂量限制性毒性（由于研究药物引起的毒性，患者在第1周期中没有服用至少16次处方的每日总剂量21次，这是2级神经认知不良事件，包括言语和心理减慢以及找词困难）。没有确定最大耐受剂量。推荐的第2阶段剂量选择为100mg，每天一次。对于ALK阳性患者，达到客观反应的患者比例为41例患者中的19例（46%）（95%CI31-63）；对于接受过两种或两种以上TKI的患者，客观缓解的患者比例为26名患者（23-63名）中的11名（42%）。在ROS1阳性患者中，包括7名接受过克唑替尼治疗的患者，12名患者中有6名(50%)达到了客观缓解(95%CI21-79)。　　

　　解释：在这项1期剂量递增研究中，劳拉替尼lorlatinib在晚期ALK阳性或ROS1阳性NSCLC患者中显示出全身和颅内活性，这些患者中的大多数有CNS转移并且之前有两种或多种TKI治疗失败。因此，劳拉替尼lorlatinib可能是对目前可用的TKI（包括第二代ALKTKI）产生耐药性的ALK阳性NSCLC患者的有效治疗策略。详情请扫码咨询：