背景：最初对酪氨酸激酶抑制剂(TKI)有反应的非小细胞肺癌(NSCLC)患者最终由于EGFR突变的累积和其他较少研究的机制（例如肿瘤微环境(TME)的参与）而产生耐药性。
方法：在这里，我们检查了MET抑制剂卡马替尼Capmatinib治疗奥希替尼耐药NSCLC并使TME正常化的潜力。
结果：我们首先确定HCC827和H1975细胞在与从奥希替尼耐药患者中分离的CAF共培养时显示出对奥希替尼的耐药性增加。此外，我们发现CAF促进了HCC827和H1975细胞的上皮间质转化(EMT)和自我更新能力。我们随后发现，CAF培养的HCC827和H1975均显示出显着更高的MET、Akt、Snail和IL-1β表达，这与生存和炎症反应有关。这些细胞反过来又促进了正常肺成纤维细胞生成CAF。随后，我们观察到卡马替尼Capmatinib的治疗导致CAF共培养的H1975和HCC827对奥希替尼重新敏感，这与EMT和自我更新能力降低有关。使用siRNA的MET沉默实验支持使用卡马替尼Capmatinib进行的观察，但幅度更大。MET沉默的细胞表现出严重阻碍炎症标志物IL-1β和NF-κB的表达；EMT标记，Snail和Vimentin，同时增加了E-cadherin。最后，我们证明卡马替尼Capmatinib和奥希替尼的组合导致患者衍生异种移植(PDX)模型中肿瘤抑制增加和CAF数量显着减少。
结论：综上所述，我们的研究结果表明，在NSCLC细胞及其TME(CAF)之间诱导了增加的MET/Akt/Snail信号传导，导致奥希替尼耐药。卡马替尼Capmatinib抑制该通路可能绕过EGFR激活突变并通过靶向肿瘤细胞和CAF来克服奥希替尼耐药性。详情请扫码咨询：
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