卡博替尼Cabozantinib作为PET显像剂在前列腺癌小鼠模型中的临床前评价

　　简介：卡博替尼Cabozantinib是一种酪氨酸激酶抑制剂（TKI），获批用于治疗甲状腺髓样癌、肾细胞癌和肝细胞癌，目前正处于治疗前列腺癌等的临床试验阶段。除了与癌症有关的其他几种激酶外，它主要通过抑制酪氨酸激酶MET（肝细胞生长因子受体）和VEGFR2（血管内皮生长因子受体2）发挥其治疗作用。使用TKI如卡博替尼Cabozantinib的PET成像可能有助于癌症诊断和指导治疗。本研究旨在评估卡博替尼Cabozantinib作为PET成像探针在PC3肿瘤异种移植小鼠中的效用。　　

　　方法：通过离体生物分布研究和体内μPET成像，在非肿瘤和荷瘤（PC3异种移植）雄性小鼠中评估卡博替尼Cabozantinib。使用MET抑制剂PF04217903在荷瘤小鼠中进行预处理研究。用HPLC分析小鼠血浆以量化放射性代谢物。为了进一步评估卡博替尼Cabozantinib的结合特异性，在真正的卡博替尼Cabozantinib或特定MET和VEGFR2抑制剂存在的情况下，对心脏和PC3肿瘤切片进行了体外放射自显影研究。　　

　　结果：非荷瘤小鼠的组织分布研究显示血液清除缓慢、脑摄取不足和心肌摄取量高。在荷瘤小鼠中，肿瘤摄取较低（示踪剂注射后30分钟时为0.58±0.20%ID/g），这通过μPET成像得到证实。在用MET抑制剂PF04217903预处理后，在生物分布和μPET研究中没有观察到组织分布和动力学的差异。在示踪剂注射后30分钟，非荷瘤小鼠血浆中恢复的60±3%的放射性作为完整示踪剂存在。cabozantinib在体外与心脏和肿瘤组织的结合在选择性MET和VEGFR2抑制剂存在下被部分阻断（高达40%阻断）。两种组织的非特异性结合比例都相对较高（心脏为66%，肿瘤为39%）。　　

　　结论：卡博替尼Cabozantinib作为PET成像探针表现出不利的特性，表现为缓慢的排泄动力学以及在肿瘤和心脏组织中的低肿瘤摄取和高非特异性结合。结果反映了卡博替尼Cabozantinib的多激酶活性，使得使用卡博替尼Cabozantinib对肿瘤特异性激酶表达进行PET成像具有挑战性。详情请扫码咨询：