布加替尼Brigatinib是间变性淋巴瘤激酶基因

　　Brigatinib是间变性淋巴瘤激酶基因，致癌变体的抑制剂ALK，包括ALK融合（例如，EML4-ALK），其在非小细胞肺癌（NSCLC）实测值。brigatinib的加速批准被授予美国在2017年，随后在欧盟和加拿大于2018年批准的基础上，从一个随机，多中心II期临床试验（疗效和安全性结果一个LK在大号UNG癌症牛逼的里亚尔一P26113[ALTA],NCT02094573)在接受克唑替尼治疗后进展的局部晚期或转移性ALK阳性NSCLC成人患者中。　　

　　在ALTA中，推荐的布加替尼给药方案（180mg每天一次[qd]与7天导入期90mgqd）在克唑替尼中显示出较高的全身和中枢神经系统反应率和16.7个月的中位无进展生存期-难治性患者。选择递增brigatinib给药方案（180mgqd，7天导入期为90mgqd）是因为以较低的初始剂量（90mg）开始治疗降低了中度至重度肺部不良事件的风险在开始使用更高剂量的布加替尼后的前7天内在一小部分患者中观察到，同时保持与180毫克剂量相关的疗效。　　

　　一项III期试验(ALTA-1L)正在比较布加替尼与克唑替尼在未使用ALK抑制剂的ALK+NSCLC患者中的安全性和有效性[8]。在对ALTA-1L的第一次预先指定的中期分析中，达到了主要终点，表明由盲法独立审查委员会评估的布加替尼组与克唑替尼组相比具有更好的无进展生存期（风险比，0.49；p <0.001；12-月无事件率，67%，布加替尼；43%，克唑替尼）。　　

　　Brigatinib具有高溶解性和渗透性，并且具有口服生物利用度。它大约90%与人血浆蛋白结合。平均血浆消除半衰期为25小时。健康志愿者口服单剂量180mg放射性标记的布加替尼后，分别在粪便（未改变的布加替尼，41%）和尿液（未改变的布加替尼，86%）中回收了大约65%和25%的给药剂量。大约50%的总放射性标记剂量以未改变的药物形式回收，其余部分主要通过细胞色素P450(CYP)3A和CYP2C8代谢为许多无活性或次要代谢物。　　

　　由于预计肾脏通路不会成为brigatinib的主要清除途径，因此临床开发计划包括轻度或中度肾功能不全的患者，而在一项专门的肾功能不全研究中评估了重度肾功能不全对brigatinib药代动力学的影响。这项针对重度肾功能不全患者的专门研究的结果支持将这些患者的布加替尼剂量减少50%的建议，因为从时间0到无穷大(AUC)，浓度与时间曲线下的未结合面积(AUC)增加了大约两倍与肾功能正常的患者相比，在严重肾功能损害的患者中观察到0–∞)。　　

　　一项专门的肝功能损害研究的结果支持对轻度至中度肝功能损害（Child-PughA和B）患者不进行剂量调整以及对严重肝功能损害患者（Child-PughC）减少40%剂量的建议由于这些患者中未结合的布加替尼全身暴露量(AUC0–∞)增加了约37%。一项食物效应研究报告称，高脂肪餐后最大血浆浓度降低13%，但AUC没有相应降低，因此支持可以在不考虑食物摄入量的情况下给予布加替尼片剂的建议。　　

　　本分析的目的是基于相关I/II期试验的可用数据开发布加替尼的群体药代动力学(PK)模型，包括变异来源（例如年龄、体重、性别、种族、和肾和肝功能）在brigatinib布加替尼PK参数中，并根据这些患者特异性因素确定ALK阳性NSCLC患者是否需要调整剂量。详情请扫码咨询：