卡博替尼Cabozantinib药物简介

　　卡博替尼（Cabozantinib）是多种酪氨酸激酶受体的口服小分子抑制剂，对VEGF受体2（VEGFR-2）和MET（肝细胞生长因子受体）有活性，但也靶向RET（转染过程中重新排列），KIT（肥大/干细胞生长因子）受体），AXL（anexelekto），TIE2（血管生成蛋白受体）和FLT3（Fms样酪氨酸激酶）是肿瘤细胞存活，转移和肿瘤血管生成的重要介体。　

　　作用机理总结于图1并通过靶向MET和AXL对VEGF途径的影响以及克服对先前TKI的继发抗药性的可能性证明了该药物在mRCC中使用的原理。MET是一种受体酪氨酸激酶（RTK），可将信号从细胞外基质转导至细胞质，与肝细胞生长因子（HGF）配体结合，从而调节许多生理过程，包括细胞的增殖，散射，形态发生和存活；此外，它还可以调节皮质骨的成骨作用。AXL是一种RTK，可将信号从细胞外基质转导至细胞质，并与生长因子生长停滞特异性（GAS6）结合；它参与多种细胞功能，包括多种细胞类型的生长，迁移，聚集和分化。　　

　　临床前结果表明，抗血管生成性TKI的长期治疗可通过激活AXL和MET信号传导来诱发继发性耐药。有鉴于此，抑制其在癌细胞中的活性可能是克服耐药性的重要策略。发现舒尼替尼治疗的mRCC患者的肿瘤中AXL蛋白水平升高。此外，无论治疗如何，高MET水平与肾癌患者的OS差和无进展生存期（PFS）相关。最后，在体内已证明，卡博替尼（Cabozantinib）对AXL和MET的激活抑制作用抑制了慢性舒尼替尼治疗诱导的上皮-间质转化和VEGF分泌，为克服获得性耐药提供了理论依据。　　

　　卡博替尼（Cabozantinib）已于2016年4月获得美国食品药品监督管理局（FDA）的批准，可用于先前抗血管生成治疗后的mRCC患者。几个月后，根据METEORIII期随机试验的结果，它还被欧洲药物管理局（EMA）批准用于VEGF靶向治疗后的mRCC的治疗。　　

　　卡博替尼（Cabozantinib）有两种制剂，片剂和胶囊剂，它们不是生物等效的，也不是可互换的。对于mRCC，该药物以片剂形式口服，每日剂量为60mg（剂量可减少至40或20mg）。它主要被肝胆系统及其六种非活性代谢物清除，而尿液排泄仅发生在代谢物上。药代动力学的特点是半衰期为99小时，每天给药时会累积，并且暴露程度具有中等程度的变异性。它可能受到细胞色素P4503A4（CYP3A4）诱导剂和抑制剂，高脂饮食，肝功能损害的影响，而肾衰竭的影响最小。在第一阶段的第一阶段试验中，卡博替尼（Cabozantinib）胶囊的最大耐受剂量达到175mg。　　

　　在25例经过高度预处理的mRCC患者中，以不同剂量的卡博替尼（Cabozantinib）（每天140mg至20mg）进行了一项具体的I期试验，达到了28％的缓解率（RR），80的疾病控制率（DCR）％，中位PFS为12.9个月，中位OS为15个月。在如此晚期的治疗中，这些早期结果无疑是值得注意的，证明了该药物在肾癌中的显着活性和安全性。详情请扫码咨询：