卡博替尼(Cabozantinib)在实体瘤患儿中的耐受剂量

　　我们进行了一项1期试验，以确定卡博替尼（Cabozantinib）在顽固性或复发性实体瘤患儿中的最大耐受剂量（MTD），毒性概况，药代动力学（PK），药效学（PD）和初步活性。

　　结果：41位中位（范围）年龄为13（4-18）岁的患者接受卡博替尼达到每周累积剂量，相当于30（n = 6），40（n = 23）或55（n = 12）mg / m2/天。在40 mg / m2/ d时，DLT为手掌-足底红斑感觉异常综合征，粘膜炎和丙氨酸氨基转移酶，脂肪酶和胆红素升高。在55 mg / m2时/ d，高血压，可逆性后脑白质脑病综合征，头痛，疲劳和蛋白尿为DLT。常见的非DLT包括腹泻，甲状腺功能减退，疲劳，恶心，呕吐，肝转氨酶升高和蛋白尿。在随后的周期中，DLT在所有剂量水平下均发生。在所有剂量水平下，稳态暴露量和卡波替尼峰值浓度相似。四名患者经历了确定的部分缓解：甲状腺髓样癌（MTC； n = 2），Wilms肿瘤和透明细胞肉瘤。在七名患者（MTC（n = 2），尤因肉瘤，滑膜肉瘤，肺泡软部分肉瘤，神经节旁瘤和室管膜瘤）中发现了稳定的疾病（> 6个周期）。

　　结论：未达到协议定义的MTD；在所有剂量水平的第一个和随后的循环中，都发生了DLT和降低毒性的剂量。根据毒性概况，药代动力学和反应，卡波替尼在患有难治性实体瘤的小儿患者中的推荐剂量为40 mg / m2/ day。卡博替尼的2期研究正在进行中。

　　Cabozantinib（卡博替尼）是多种酪氨酸激酶（包括MET，VEGFR2，RET和AXL）的小分子抑制剂。VEGFR2的选择性抑制可导致增加的侵袭和转移，和临床前模型表明VEGFR2的抑制与c-MET一起可以减小肿瘤大小，降低侵袭和转移。Cabozantinib每天一次，每次140 mg胶囊，于2012年被FDA批准用于进行性转移性甲状腺髓样癌（MTC）患者，与安慰剂相比，无进展生存期有所改善[11.2个月vs. 4个月）。2016年，经过事先的抗血管生成治疗，批准了卡博替尼（每日60 mg片剂）用于患有晚期肾细胞癌的成人。在成人试验中，常报告的药物不良反应（≥25％）为腹泻，口腔炎，掌-红斑感觉异常（PPE）综合征，体重减轻，食欲下降，恶心，呕吐，疲劳，口腔疼痛，头发颜色变化，消化不良，高血压，腹痛，便秘。

　　在该剂量递增阶段1研究中未达到方案定义的MTD。没有患者在30毫克/米2/ d组中，5 19（26％）患者在40毫克/米2/ d组中，和3 11（27％）患者在55毫克/米2/ d队列，具有第一周期DLT。由于卡博替尼在儿童患者中的半衰期较长（66小时），因此直到治疗的第三周开始才能达到稳态药物浓度。因此，在第一个28天周期内评估毒性来确定剂量可能不足以评估该药物的长期耐受性，因此在确定MTD或推荐剂量时应考虑在以后的循环中的毒性。在患有MTC的成人中观察到卡博替尼毒性的延迟出现。大多数患者在关键试验中需要减少剂量。

　　该试验的患者接受了3个周期的中位数。C1之后的DLT在所有剂量水平下均发生。为了进一步评估各个剂量水平的毒性概况，计算了每位患者的实际平均日剂量，然后对每个剂量水平取平均值。该平均每日剂量是所有疗程剂量的总和除以周期长度。该计算考虑了DLT的剂量减少和剂量延迟和非剂量限制毒性的解决的剂量延迟。对于30、40和55 mg / m2/ d的队列，实际收到的平均日剂量分别为30.8±3.6、31.5±10.3和46.0±11.1 mg / m2/ d。每日剂量的变化部分归因于缺乏儿科口服制剂和复杂的列线图。另外，这些因素限制了精确降低剂量的能力。

　　卡博替尼胶囊（140毫克）已获得FDA批准，用于患有MTC的成人。对于患有肾细胞癌的成人，卡博替尼片（60毫克）已获得FDA批准。这些制剂不是生物等效的。片剂制剂用于该儿科研究中，儿童的表观清除率（1.1-1.8 L / h / m2）可变，但与健康成年人中报道的该制剂的清除率（1.3-2 L / h / m2）相似。

　　卡博替尼在儿科患者中的毒性特征与成人相似。常见毒性包括ALT升高，腹泻，疲劳，蛋白尿，甲状腺功能减退，高血压，体重减轻，PPE，厌食和恶心。这些毒性一般是低度的，可通过支持治疗，剂量中断或减少来控制。微信扫描下方二维码了解更多：