乐伐替尼/乐卫玛在肝细胞癌中的抗肿瘤活性

　　血管生成抑制剂（例如乐伐替尼（乐卫玛）和索拉非尼）和免疫检查点抑制剂（ICI）纳武单抗被用于抗晚期肝细胞癌（HCC）的抗癌治疗。包含血管生成抑制剂加ICI的联合治疗是改善HCC患者临床获益的有前途的选择，并且正在进行临床试验。在这里，我们研究了乐伐替尼（一种靶向血管内皮生长因子受体1-3，成纤维细胞生长因子受体1-4，血小板衍生生长因子受体α，KIT和RET的多受体酪氨酸激酶抑制剂的抗肿瘤和免疫调节活性。和乐伐替尼加上抗编程性细胞死亡1（PD-1）抗体在Hepa1-6小鼠HCC同基因模型中的联合抗肿瘤活性。我们发现乐伐替尼和索拉非尼的抗肿瘤活性在免疫缺陷小鼠中没有差异，但是乐伐替尼在免疫活性小鼠中显示出比索拉非尼更有效的抗肿瘤活性。

　　乐伐替尼的抗肿瘤活性在具有免疫能力的小鼠中比在免疫缺陷的小鼠中更大，并且被CD8+T细胞耗竭所削弱。在免疫活性小鼠中，单独使用乐伐替尼加上抗PD-1抗体治疗可导致更多的肿瘤消退和更高的缓解率。单细胞RNA测序分析表明，用乐伐替尼联合或不联合抗PD-1抗体治疗可降低单核细胞和巨噬细胞群的比例，并增加CD8+T细胞群的比例。这些数据表明，在与抗PD-1抗体联合治疗时，乐伐替尼具有免疫调节活性，有助于乐伐替尼的抗肿瘤活性并增强抗肿瘤活性。因此，乐伐替尼加上抗PD-1抗体的联合治疗值得进一步针对晚期HCC进行研究。

　　多靶点酪氨酸激酶抑制剂甲苯磺酸索拉非尼（sorafenib），主要靶向Raf丝氨酸/苏氨酸激酶，血管内皮生长因子受体（VEGFR）1-3，血小板衍生生长因子受体（PDGFR）α和β，FLT3，RET和KIT ，于2007年获准用于不可切除的HCC的治疗。从那时起，索拉非尼已被用作晚期HCC患者一线治疗的唯一循证全身治疗方案。然而，其总体结果并不完全令人满意（客观缓解率[ORR]，2％），并且对于改善针对晚期HCC的抗癌治疗的医疗需求尚未得到满足。

　　甲硅酸乐伐替尼（lenvatinib）是一种口服多靶酪氨酸激酶抑制剂，通过抑制VEGFR1-3，成纤维细胞生长因子受体（FGFR）1-4，PDGFRα，RET和KIT具有抗肿瘤和抗血管生成活性。临床前研究表明，乐伐替尼通过抑制VEGF和FGF信号通路具有有效的抗血管生成活性，并显示出在多种实体瘤模型（如甲状腺癌，肾细胞癌（RCC）和HCC）中的抗肿瘤活性。乐伐替尼在全球范围内用于治疗进行性，局部复发或转移性，放射性碘难治性分化型甲状腺癌，并在日本用于治疗不可切除的甲状腺癌。此外，在美国和欧盟（EU）之前使用VEGF靶向治疗后，乐伐替尼加依维莫司的联合治疗已被批准用于转移性RCC。最近，在国际多中心临床试验中，与索拉非尼作为不可切除的HCC的一线治疗药物相比，乐伐替尼在总体生存率方面无劣变，在无进展生存期，进展时间和ORR方面均表现出色。根据该试验的结果，乐伐替尼最近在美国，欧盟，中国，日本和其他国家被批准用于一线治疗不可切除的HCC患者。

　　针对免疫检查点信号的药物已在患有多种恶性肿瘤（例如黑色素瘤和非小细胞肺癌）的患者中显示出令人鼓舞的结果。这样的药剂也可以是一个有吸引力的治疗选择用于HCC因为炎性肿瘤微环境与改善的存活相关。在1期临床试验中，细胞毒性T淋巴细胞蛋白4（CTLA-4）免疫检验点抑制剂曲美木单抗显示有希望的结果（部分应答率，17.6％;疾病控制率，76.4％）患者的HCC。

　　此外，编程性细胞死亡1（PD-1）免疫检查点抑制剂纳武单抗最近显示出持久的ORR（剂量递增阶段，15％；剂量扩大阶段，20％）作为HCC患者的新的全身性二线治疗，和一项全球3期试验正在进行中。尽管这些免疫检查点抑制剂对于HCC患者可能是有效的治疗方法，但不同免疫检查点抑制剂或免疫检查点抑制剂加靶向或局部区域疗法的联合治疗有望提高从免疫检查点封锁中获得的收益。尼古鲁单抗联合依匹莫单抗的A 1/2期临床试验和乐伐替尼联合抗PD-1抗体（Ab）的1b/2期临床试验正在进行中，用于治疗HCC。

　　为了研究单独的乐伐替尼以及与抗PD-1 Ab联合使用对肝癌的抗肿瘤和免疫调节活性，我们使用了Hepa1-6小鼠HCC同基因肿瘤模型。我们首先通过在Hepa1-6模型中使用具有免疫能力和免疫缺陷的小鼠来比较乐伐替尼和索拉非尼的抗肿瘤活性。然后我们评估了乐伐替尼治疗是否在免疫功能正常的情况下增强了抗PD-1 Ab的抗肿瘤活性。