克唑替尼（赛可瑞）是临床上第一种使用的ALK抑制剂，它已显示出对小鼠模型以及人类中出现的ALK+肿瘤的显着疗效。例如，克里唑替尼已经显示出显着的抗肿瘤活性在复发ALK+ALCL患者。然而，尽管已显示克唑替尼在治疗ALK+NSCLC患者方面具有治疗效果，但许多接受治疗的患者在治疗后的一年内均显示出疾病进展。
近期的许多研究表明，克唑替尼的治疗益处在不同类型的ALK+癌症之间存在差异。对克唑替尼的不同临床反应的潜在机制尚不清楚。患者小队列初始研究已经表明，内的突变ALK激酶结构域可以驱动到克里唑替尼的获得性抗性。在NSCLC中，虽然最初报道EML4-ALK表达细胞中的克唑替尼敏感性差异与四种EML4-ALK融合变体的存在有关，但随后的研究结果并未证实这些EML4-ALK变体之间的关系和克里唑蒂尼的反应。
在一项1期临床试验中，在ALK队列中发现了广泛的克唑替尼反应性+神经母细胞瘤患者。综上所述，对克唑替尼的抗药性在临床上仍然是一个重大挑战，并且对该特定药物抗性的潜在机制尚不完全清楚。已经在各种类型的人类癌症中鉴定出各种形式的致癌ALK蛋白。虽然已发现一种ALK抑制剂克唑替尼（可治疗部分ALK+肿瘤，但对该药物的临床耐药性已得到公认，并且对该现象的机理尚不完全清楚。使用细胞热位移分析（CETSA），我们在一组ALK+细胞系中测量了克唑替尼-ALK结合，并将发现与ALK结构及其与特定结合蛋白的相互作用相关联。
克唑替尼IC50与克唑替尼-ALK结合显着相关。克唑替尼耐药细胞中次佳的克唑替尼-ALK结合不是由于细胞特异性环境引起的，因为NPM-ALK进入这些细胞后，显示出大量的克唑替尼-NPM-ALK结合。有趣的是，我们发现耐药细胞表达了更高的β-catenin蛋白水平，siRNA敲低恢复了克唑替尼-ALK结合（与IC50的显着降低有关）。晶体结构的计算分析表明，β-连环蛋白对克唑替尼-ALK结合起位阻作用。总之，可通过CETSA测量的克唑替尼-ALK结合可用于预测克唑替尼的敏感性，而克唑替尼-ALK的结合又由ALK及其一些结合伴侣的结构决定。克唑替尼现在仿制药价格是多少？更多详情可咨询下方微信。
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