克唑替尼/赛可瑞对NPM-ALK转化细胞的抗肿瘤活性

　　间变性大细胞淋巴瘤（ALCL）的主要特征是具有核蛋白-间变性融合淋巴瘤激酶（NPM-ALK）。ALK抑制剂克唑替尼（赛可瑞）通过抑制NPM-ALK及其下游分子，信号转导子和转录因子3（STAT3）的激活，特异性诱导表达NPM-ALK的Ba / F3细胞凋亡。我们发现，α-生育酚是维生素E的主要成分，可减弱克唑替尼的作用，而与它的抗氧化特性无关。尽管α-生育酚抑制了克唑替尼对包括NPM-ALK和STAT3在内的信号轴的抑制作用，但它对克唑替尼进入细胞的摄入量没有影响。克唑替尼还直接抑制NPM-ALK的激酶活性。但是，通过与α-生育酚的共同处理不会改变这种抑制作用。

　　克唑替尼治疗后NPM-ALK的核定位消失了，而α-生育酚的联合治疗席卷了克唑替尼的作用并引起了NPM-ALK在细胞核中的定位。α-生育酚的给药减弱了克唑替尼对NPM-ALK诱导的肿瘤发生的抗肿瘤活性体内。此外，在源自ALCL患者的NPM-ALK阳性细胞，即SUDHL-1和Ki-JK中，也观察到α-生育酚诱导的克唑替尼引起的细胞凋亡的抑制。总的来说，这些结果不仅揭示了克唑替尼诱导的NPM-ALK阳性细胞凋亡的新机制，而且还表明，克唑替尼与维生素E联合使用时，其抗肿瘤作用减弱。

　　NPM-ALK包括NPM的N末端寡聚结构域和ALK的C末端激酶结构域。通过介导的N末端NPM区域，NPM-ALK自动形成二聚体，并表现出无序激活，这对于细胞转化是必不可少的。NPM-ALK触发各种生存前信号通路的激活，例如信号转导子和转录因子3（STAT3）和细胞外信号调节激酶（ERK）的激活剂，它们参与细胞周期进程，增殖，存活和肿瘤发生。2007年，ALK被证明与棘皮动物微管相关蛋白样4（EML4）融合，产生了在NSCLC大约3-5％中检测到的融合激酶EML4-ALK。与NPM-ALK相似，EML4-ALK组成性地形成二聚体并表现出致癌活性。

　　克唑替尼是口服可利用ALK抑制剂，其直接抑制ALK的激酶活性，并且还抑制受体酪氨酸激酶，包括c-Met和ROS1。2011年，克唑替尼被美国食品药品监督管理局批准用于ALK阳性NSCLC的治疗。前面的情况的报告表明，克里唑替尼是有效地ALCL 。克唑替尼对各种携带ALK基因突变的肿瘤表现出抗肿瘤活性的机制目前尚不清楚。最近的一项研究报道，用克唑替尼治疗会导致人肺泡横纹肌肉瘤和胚胎性横纹肌肉瘤细胞中活性氧（ROS）的积累，表明克唑替尼通过产生ROS表现出抗肿瘤活性。在本研究中，我们试图通过研究NPM-ALK对克唑替尼对增殖和肿瘤形成的影响，来阐明克唑替尼显示其抗肿瘤活性的机制。克唑替尼现在仿制药价格是多少？更多详情可咨询下方微信。