他达拉非tadalafil对心功能无不良影响

　　在迄今为止最大的DMD临床试验和第一个探讨上肢表现的试验中，对于接受标准糖皮质激素治疗的7至14岁DMD男孩，他达拉非48周不能减轻6MWD或其他门诊能力的下降。然而，在对年龄大于10岁的男孩进行的预先确定的亚组分析中，他达拉非与上肢功能的下降程度较小相关。　　

　　他达拉非不会引起动态能力的明显稳定，这与该试验涉及3种不同模型的坚实的临床前基础形成了鲜明的对比。在mdx小鼠中，增强NO-cGMP信号传导的多种遗传和药理策略（包括PDE5抑制剂的短期或长期给药）显着改善了营养不良表型的许多特征。在mdx小鼠，即使是短期后下坡（偏心）给药或者他达拉非或昔多芬废除肌肉局部缺血，损伤和疲劳的平板运动并使水平步行距离增加一倍，相当于6MWD的鼠标。长期西地那非可挽救营养不良的缺乏斑马鱼的营养不良的骨骼肌和心肌，并延长生存期，长期使用他达拉非可改善骨骼肌的组织病理学并延缓强壮的大动物金毛寻回犬模型中心肌病的发作。　　

　　一项针对8至13岁DMD的男孩服用皮质类固醇的短期剂量研究为该临床试验提供了他达拉非的剂量。15他达拉非以剂量依赖性方式改善了锻炼前臂肌肉的血流调节，而不会影响静息前臂肌肉的血流。口服他达拉非的短期给药剂量为0.5或1.0mg/kg（分别对应于勃起功能障碍或肺动脉高压的成人最大剂量）。为了在试验中过渡到每天一次给药，剂量应降低30％，因为他达拉非的消除半衰期较长，因此会在血浆中蓄积。　　

　　试验设计的其他几项优势包括前所未有的DMD样本量，出色的队列保留和药物顺应性以及药代动力学证明，证明该研究达到了所需的24小时药物暴露水平。在我们儿科DMD参与者中，每日2剂他达拉非产生了比得上那些在健康成人中给出的最大允许每日剂量达到稳态药物浓度，但与6MWD的主要研究结果中的个体差异无关。因此，阴性的主要和次要结果并不是由于统计能力不足或药物暴露所致。我们不认为他达拉非组中6MWD的平均基线值略低可以解释阴性结果，因为基线6MWD在主要分析中是协变量，并且当基线6MWD>30或300进行分层时。　

　　在安慰剂组中，总PUL分数的下降（主要是由于肩部功能的下降）证实了DMD中的自然历史数据显示PUL在10岁左右（但不包括从近端到远端的梯度）之前逐渐下降。在年龄较大的男孩中，应谨慎解释肩功能下降较慢，因此使用低剂量他达拉非的总PUL评分应谨慎，并应考虑产生假说。大剂量他达拉非缺乏明显的治疗效果可能是由于该亚组的样本较小。因此，未经进一步研究，低剂量他达拉非的治疗效果尚不确定临床意义。　　

　　但是，PUL数据对试验的主要不良结果提出了2种可能的解释。由于DMD在下肢的发展要快于上肢，因此该试验的男孩可能没有进行足够的日常下肢运动和使腿部疲劳的药物运动，以防止因使用引起的腿部肌肉损伤。在DMD中，他达拉非的治疗目标是骨骼肌微血管中的有缺陷的NO-cGMP信号传导，仅在肌肉活动时才调节肌肉的血流。由于PDE5水平在1项研究发现比在4名成年男性与贝克肌营养不良腿部肌肉活检组织正常低，38的另一种可能性是，所缺乏在DMD腿药物（PDE5）的细胞靶肌肉微血管。　　

　　虽然PDE5抑制剂改善DMD，临床前模型心脏功能，心脏MRI研究报告指出，收缩功能在8名成人患者与西地那非比用安慰剂治疗7例治疗DMD病可能下降得更快。虽然这些结果可能与西地那非组基线时的样本量或更晚期的心肌病有关，但我们通过连续超声心动图增强了对儿科患者的心脏安全性监测，结果显示他达拉非对心功能无不良影响。总体而言，安全性监测显示，使用他达拉非但没有阴茎异常勃起的阴茎勃起预期会增加。　　

　　我们的研究在方法论上有一些重要的局限性。尽管使用了最先进的临床试验方法进行结果评估的物理治疗师的专业知识和培训，6分钟步行测试以及用于评估DMD动态（和上肢）能力的其他当前测试全部总是受到男孩意志的影响。肌肉脂肪分数的MRI测量是DMD疾病进展的更敏感的非自愿性指标；但是，我们探索性的腿部肌肉MRI研究子样本太小，无法提供有用的信息。我们不能证明他达拉非在试验期间改善肌肉血流调节的程度，因为交感神经研究样本太小。但是，我们先前的研究强烈建议，至少在手臂运动期间，这些剂量的他达拉非应tadalafil改善肌肉血流调节。　　

　　根据目前的发现，营养不良的人骨骼肌运动过程中有缺陷的血流调节仅仅是nNOSμ信号缺陷的可靠生物标志还是仍然是可行的治疗靶点，仍然是未知的。应该考虑进行进一步的研究，以确认产生假说的上肢数据，并确定是否可以通过在7岁之前开始抑制PDE5来减缓DMD的动态下降。详情请扫码咨询：