乐伐替尼/仑伐替尼的药代动力学谱

　　乐伐替尼（仑伐替尼）最近被批准用于治疗放射性碘难治性分化型甲状腺癌（RR-DTC）。在这里，我们表征了仑伐替尼的药代动力学（PK）谱，并确定了解释人体内PK个体间变异性的内在和外在因素。

　　该人群PK分析使用了15项临床研究的汇总数据，包括健康受试者的8项1期研究，实体瘤患者的4项1期研究，甲状腺癌患者的2项2期研究以及RR‐患者的3项研究。

　　最终的汇总数据集包括来自779名接受3.2–32 mg口服乐伐替尼的受试者的数据，主要是片剂或胶囊剂，每天一次。乐伐替尼PK最好通过三室线性消除模型来描述。乐伐替尼的吸收最好通过同时进行一阶和零阶吸收来描述。lenvatinib表观清除率（CL / F）的总体平均值为6.56 lh-1[变异百分率（％CV）25.5]，与剂量和时间无关。胶囊形式的乐伐替尼的相对生物利用度为90％vs.片（％CV 30.2）。最终的PK模型包括体重的显着但微不足道的影响（CL / F变化的2.8％），肝功能标记物[碱性磷酸酶（-11.7％）和白蛋白（-6.3％）]以及伴随的细胞色素P450 3A4诱导剂（+ 30％）和乐伐替尼 CL / F抑制剂（-7.8％）。乐伐替尼 PK不受pH升高剂，剂量，年龄，性别，种族，丙氨酸氨基转移酶，天冬氨酸氨基转移酶或胆红素水平或肾功能的影响。

　　结论：几个协变量对乐伐替尼PK变异性的显着影响很小，因此不被认为具有临床意义，或需要进行任何剂量调整。

　　本研究使用来自15个研究的汇总数据表征了乐伐替尼的PK人群[健康受试者的8个阶段1研究，实体瘤患者的4个阶段1研究，各种类型的甲状腺癌患者的2个阶段2研究和3个阶段RR‐DTC患者的临床研究（SELECT）]。乐伐替尼的PK用具有线性消除作用的三室模型最好地描述。在吸收阶段，在低浓度下会有轻微的失配。这是可以预期的，因为无法利用15个研究的合并数据来估计滞后时间，并且在吸收后的第一个小时内采用不同的采样方案。但是，总体而言，最终PK模型合理地确定了乐伐替尼的浓度-时间过程，并具有良好的预测性能。乐伐替尼的CL / F和暴露（AUC）表现出中等到高度的变异性。因此，健康受试者的暴露程度略低于癌症患者。对于CL / F，这种微小影响的幅度在IIV以内（25.5％），因此与临床无关。

　　以下内在因素对乐伐替尼 CL / F无显着影响：剂量，性别，种族，年龄，ECOG PS，肾功能标志物（肌酐清除率和CTCAE肾功能等级）和甲状腺功能标志物（TSH）。升高胃液pH值的药物，包括质子泵抑制剂，H2阻滞剂和抗酸剂，对乐伐替尼的相对生物利用度或吸收持续时间也没有显着影响。因此，根据我们对15项临床试验收集的数据进行的回顾性人群PK分析，乐伐替尼的吸收速率和程度不受pH升高剂的影响。

　　在本研究中，以几种方式检查了肝功能损害的影响：（i）使用肝功能标记（ALT，AST，ALP，白蛋白和胆红素）作为连续变量；（ii）使用CTCAE等级进行肝功能检查；（iii）使用美国国家癌症研究所（NCI）器官功能障碍工作组的肝功能障碍标准。CTCAE分级代表了一种已经在临床中使用的系统，因此更容易实现，有时在临床上也更有意义，就白蛋白和肝功能状态而言。

　　尽管肝功能的ALT，AST，胆红素和CTCAE等级对乐伐替尼的CL / F无明显影响，但ALP和白蛋白的C / F明显降低。但是，其影响很小，并且不太可能与临床相关。当白蛋白水平<30 gl-1时，Lenvatinib CL / F降低16.7％，而当ALP高于正常上限时，乐伐替尼 CL / F降低11.7％。这些结果与先前对肝功能不全患者的研究一致，在该研究中，轻度至正常和中度至正常肝功能受试者的剂量标准化AUC0–∞几何最小二乘均值之比为1.2和1.1。对lenvatinib CL / F有显着影响的另一个变量是体重，但这被认为没有临床意义，因为它仅解释了IIV的2.8％，与90％PI基本上重叠。

　　总之，此处描述的最终人群PK模型包括体重，肝功能标志物（ALP和白蛋白）的显着影响以及CYP3A4诱导剂和抑制剂对乐伐替尼 CL / F的同时给药。但是，这些影响很小，并且针对这些影响的PK模拟显示，与稳态曲线的90％PI有很大的重叠。因此，这些作用不被认为与临床相关，因此不需调整剂量。微信扫描下方二维码了解更多：