卡博替尼(Cabometyx)如何影响骨骼

　　仅限于姑息治疗的骨转移仍然无法治愈。卡博替尼（Cabometyx）靶向涉及肿瘤病理生物学的多种受体酪氨酸激酶，包括肝细胞生长因子受体（MET）和血管内皮生长因子受体2（VEGFR-2）。卡博替尼已显示出在晚期前列腺癌中的临床活性，并且在骨扫描中可见病变的消退，这暗示了骨微环境作为卡博替尼效应介质的潜在作用。我们在一系列体内模型中表征了短期施用卡博替尼对骨骼的影响，以确定在没有肿瘤的情况下卡博替尼如何影响骨骼。

　　方法

　　在多种体内模型中进行了研究，包括雄性和雌性BALB / c裸鼠（6-17周龄）。动物接受卡博替尼（30 mg / kg，每周5次）或无菌H2O对照，持续5或10天。评估对骨完整性（μCT），骨细胞活性（PINP，TRAP ELISA），成骨细胞和破骨细胞数/ mm小梁骨表面，骨epi生长板软骨面积，巨核细胞数和骨髓组成的影响。在雄性NOD / SCID和米色SCID小鼠中评估了长期治疗（给药15天和6周）的效果。

　　结果

　　与对照相比，卡博替尼治疗对骨骼微环境具有显着影响，包括破骨细胞减少和成骨细胞数量增加。8次给药后，小梁的骨结构发生了改变。不论给药方案如何，在所有用卡博替尼治疗的动物中均观察到骨s生长板，特别是肥大软骨细胞区的显着延长。经过10天的卡博替尼处理后，雄性和雌性BALB / c裸鼠均具有增加的巨核细胞数量/ mm2组织，此外还有血管扩张，骨髓细胞减少和红细胞向血管外骨髓的渗出。所有卡博替尼诱导的作用都是短暂的，在停止治疗后迅速消失。

　　结论

　　短期施用卡博替尼可在体内对骨微环境诱导快速，可逆的作用，从而突出了介导治疗反应的潜在作用。

　　Cabometyx（卡博替尼）是一种受体酪氨酸激酶（RTK）抑制剂，对多种RTK（包括VEGFR-2和MET）具有有效的活性，介导肿瘤的存活，转移和血管生成，并且还通过骨骼中的多种细胞类型表达。该概况表明，Cabometyx有潜力用作骨转移患者的抗肿瘤药。

　　改善骨骼转移患者的预后需要对肿瘤细胞和支持的骨微环境进行有效的治疗靶向，理想情况下，使用单一药物来修饰参与驱动肿瘤生长和癌症诱发的骨病的多个靶标。小分子酪氨酸激酶（RTK）抑制剂Cabometyx是适合这种情况的药物，因为它抑制了在肿瘤生长以及骨骼生物学中起重要作用的多种RTK。卡博替尼已在前列腺癌的临床试验中显示出活性，可改善无进展生存期，减轻疼痛并导致骨扫描部分或完全消退。该研究的作者强调说，Cabometyx不仅可以直接对肿瘤产生作用，而且可以通过靶向骨微环境的细胞间接发挥作用。但是，这些作用是否与肿瘤无关，尚待确定。迄今为止，大多数研究CBZ对骨骼肿瘤生长的实验都是在晚期前列腺癌模型中进行的，其中大量的骨质流失和巨大的肿瘤负担阻碍了对卡博替尼反应的分析在骨头上。在这里，我们介绍卡博替尼对体内无肿瘤骨的影响的第一个详细表征，提供证据表明卡博替尼的治疗作用可能部分由骨微环境的细胞介导。乳腺癌优先转移到骨骼，因此表明卡博替尼作为潜在治疗剂的潜力。微信扫描下方二维码了解更多：