乐伐替尼/乐卫玛加帕姆单抗治疗的安全性研究

　　乐伐替尼（乐卫玛）加帕姆单抗的平均治疗时间为8.5个月（8.2个月，乐伐替尼和7.3个月，帕姆单抗）。120例患者（96.8％）发生与治疗有关的任何级别的AE。83例患者（66.9％）发生了3或4级与治疗相关的AE。总体而言，有22例（17.7％）患者因与治疗有关的AE停用了一种或两种研究药物（19例[15.3％]停用了乐伐替尼，15例[12.1％]停用了帕姆单抗，11例[8.9％]停用了这两种研究药物）。

　　与治疗相关的AEs导致87名患者（70.2％）的乐伐替尼和帕姆单抗的剂量中断，以及78名患者（62.9％）的乐伐替尼剂量减少。乐伐替尼的平均剂量强度为14.4 mg / day（标准差[SD]，4.3），接受的乐伐替尼的平均剂量占计划剂量的百分比为71.9％（SD，21.4）。数据补遗中报告了每种剂量水平下使用乐伐替尼的平均治疗时间；在第1天的第1周期后，有11名（8.9％）患者继续使用乐伐替尼≥6个月，且未减少剂量。晚期子宫内膜癌预后较差；继续每年增加发病率和子宫内膜癌的疾病相关的死亡率下划线迫切需要改善这种恶性肿瘤的治疗。

　　复发性子宫内膜癌患者中将近84％患有MSS或微卫星不明肿瘤。虽然帕姆单抗是有效的MSI-H病（客观响应，49分之28[57.1％]的患者），它出现MSS疾病（最好反应是PR，2/18患者）不太有效。同样，在晚期/复发的先前治疗过的子宫内膜癌中，研究性的PD-1单克隆抗体多斯塔利玛单抗（以前为TSR-042）在MSI-H肿瘤患者中的疗效比在MSS肿瘤患者中更高（ORR，[确诊和未确诊]分别为50.0％和19.1％）。用其他研究性PD-L1单克隆抗体观察到的ORR在先前治疗的子宫内膜癌中也有相似的趋势（阿维单抗：27％，dMMR肿瘤患者; 6％，pMMR肿瘤患者; 德瓦鲁单抗‌：43％，dMMR肿瘤患者; 3％ ，患有pMMR肿瘤的患者）。此外，抗血管生成和抗微管药物有有限的功效（ORR，14％-16％;中位PFS，3.4-4.2个月）在复发性/晚期子宫内膜癌。

　　我们的研究与最近发表的乐伐替尼+ 帕姆单抗治疗子宫内膜癌的中期分析（ORRWK24，39.6％；ORRWK24，38.0％； ORR，38.9％；中位PFS，先前接受过子宫内膜癌的患者中位7.4个月）相当。 ORR 39.6％； PFS中位数7.4个月），但随访时间较长；因此，这表明与先前报道的相似人群的疗法相比，乐伐替尼加帕姆单抗的组合具有良好的疗效。重要的是，无论使用何种肿瘤反应标准以及是否由研究者或IIR进行评估，我们的研究中的肿瘤反应均相似。乐伐替尼加上帕姆单抗也显示出强劲的反应深度；可评估肿瘤评估的患者中，有84％的患者的肿瘤病变（无论大小）均较基线水平有所降低，而30％的患者的最大病变≥50％。难以治疗的MSS病患的ORR更为引人注目，为37.2％。虽然乐伐替尼加帕姆单抗晚期子宫内膜癌的功效令人鼓舞的机制基础需要额外的研究，实验模型表明乐伐替尼调制通过降低抑制肿瘤相关巨噬细胞群，癌免疫这可能会使通过帕姆单抗再生的T细胞具有增强的抗肿瘤活性。

　　乐伐替尼加帕姆单抗的安全性一般与以前报道的每种单一疗法的安全性相似（乐伐替尼，24 mg / d； 帕姆单抗，每2或3周10 mg / kg）。虽然发生在患者在我们的研究中更大比例比在单一疗法的以前的报告（48％[与治疗相关的，43％]甲状腺机能减退v≤37％，分别地），仅发生了3级甲状腺功能减退症。总体而言，在我们的研究中，与治疗相关的3/4级不良事件的发生率与乐伐替尼加帕姆单抗对子宫内膜癌的中期分析相似（分别为67％对68％）。在整个研究过程中及时识别与治疗相关的AE及其剂量中断和减少的治疗可能有助于继续治疗，因为只有17.7％的患者因与治疗相关的AE中断了研究治疗。平均而言，患者接受11种派姆单抗治疗，只有4名患者达到最大允许剂量。

　　这项研究受到其非随机性质的限制。此外，应谨慎对待有关PD-L1状态的探索性分析，因为PD-L1阳性的临界值尚不确定，并且不知道PD-L1状态是否为子宫内膜癌的阳性预后指标。其他局限性包括缺乏生活质量分析以及缺乏生物标志物评估来表征易受检查点抑制剂影响的患者；但是，已计划进行生物标志物分析。应该注意的是，尽管该试验规模较小，但其规模（关键功效分析，n = 108；总人群，n = 124）与导致帕姆单抗批准用于MSI患者的试验的总体规模相当-H癌症（n = 149）。

　　总体而言，这项研究的结果令人鼓舞，并显示出令人信服的疗效和晚期子宫内膜癌患者可接受的安全性。这项研究的结果是，乐伐替尼加帕姆单抗获得了加速批准，可用于治疗非MSI-H或dMMR的晚期子宫内膜癌患者，这些患者在先前的全身性治疗后有疾病进展，并且不适合进行根治性手术或辐射。此外，目前尚在进行乐伐替尼加帕姆单抗在晚期子宫内膜癌的两项III期试验。如果您有需要购买乐伐替尼仿制药，更多详情可咨询下方微信。