劳拉替尼(lorlatinib)适应症扩大到一线

　　FDA已经扩大了劳拉替尼（lorlatinib）的批准范围，使其包括一线治疗ALK阳性非小细胞肺癌患者的适应症。

　　劳拉替尼现在被指定用于治疗转移性NSCLC的成年患者，其转移性肿瘤具有ALK改变，这是通过FDA批准的测试所检测到的。此外，从2018年11月开始，FDA对该代理的加速批准已转换为全面批准。该申请已通过FDA的实时肿瘤学审查计划以及奥比斯计划（Project Orbis Program）进行了审查。

　　FDA同时批准了Ventana ALK（D5F3）CDx测定法作为lorlatinib的伴随诊断剂。

　　ALK抑制剂的新适应症得到了CROWN 3期研究的支持，与克唑替尼（Xalkori）相比，劳拉替尼对以前未经ALK阳性NSCLC治疗的患者，其发展或死亡的风险显着降低。

　　“ CROWN数据显示，劳拉替尼可以显着改善一线治疗ALK阳性的非小细胞肺癌，包括出现脑转移的那些，”医学肿瘤学系医学博士Benjamin Solomon说，澳大利亚Peter MacCallum癌症中心在一份声明中。“这项批准对我的患者而言意义重大，因为我们现在有一个高效的治疗选择，可以延迟典型的侵袭性疾病的进展。”

　　这项全球随机的CROWN试验招募了296例晚期ALK阳性NSCLC患者，这些患者在转移环境中未接受任何先前的全身性治疗。患者以1：1的比例随机分配，以每日100 mg的剂量口服第三代lorlatinib或第三代ALK抑制剂crizotinib口服，每天两次，持续两次，直至疾病进展，不可接受的毒性或死亡。即使疾病进展后也允许继续治疗。

　　主要终点是通过盲法独立中央评价评估的RECIST标准进行的无进展生存期（PFS），次要终点是研究者对PFS，总生存期（OS），客观缓解率（ORR），客观颅内缓解率和安全的评估。

　　在lorlatinib小组中，患者的中位年龄为61岁（范围为51-69岁），女性为56％，白人为48％，ECOG表现为1的患者为53％，从不吸烟者为54％，有分期的患者为91％静脉疾病，94％患有腺癌，26％患有脑转移。以前只有8％的人接受过抗癌治疗，而只有6％的人接受过脑放疗。

　　在对照组中，患者的中位年龄为56岁（范围：45-66岁），女性为62％，白人为49％，ECOG表现为1的患者为55％，从不吸烟者为64％，有阶段的为95％静脉疾病，95％患有腺癌，27％患有脑转移。以前只有6％的人接受过抗癌治疗，而只有7％的人接受过脑放疗。

　　在第12个月时，劳拉替尼组中78％的患者（95％CI，70％-84％）存活且没有疾病进展，而克唑替尼组中39％（95％CI，30％-48％）（HR，0.28） ； 95％CI，0.19-0.41；P<.001）。根据研究者的评估，劳拉替尼的1年PFS率为80％（95％CI，73％-86％），克唑替尼（HR，0.21； 95％CI）为35％（95％CI，27％-43％）。 ，0.14-0.31）。

　　劳拉替尼和克唑替尼的ORR分别为76％（95％CI，68％-83％）和58％（95％CI，49％-66％）。接受lorlatinib的患者中有70％，接受crizotinib的患者中有27％的反应至少持续一年。

　　在基线中枢神经系统（CNS）转移的患者中，劳拉替尼组的颅内反应率为66％（95％CI，49％-80％），克唑替尼组为20％（95％CI，9％-36％）。接受克唑替尼治疗的中枢神经系统转移患者中有72％的反应持续了一年以上。

　　截止数据时，OS的数据仍不成熟，但OS的HR为0.72（95％CI，0.41-1.25）。

　　劳拉替尼组的不良事件（AEs）发生率比克唑替尼组高，分别为高胆固醇血症（分别为70％对4％），高甘油三酸酯血症（64％对6％），水肿（55％对39％），体重增加（ 38％vs 13％），周围神经病变（34％vs 15％），认知影响（21％vs 6％），贫血（19％vs 8％），高血压（18％vs 2％），情绪影响（16％ vs 5％）和高脂血症（11％vs 0％）。认知和情绪变化通常为1级，且剂量中断可逆，这与劳拉替尼先前的报道一致。

　　劳拉替尼组常见的3/4级事件（72％）是甘油三酸酯水平升高（20％），体重增加（17％），胆固醇水平升高（16％）和高血压（10％），而大多数克唑替尼组中常见的3/4级事件（56％）是实验室异常。劳拉替尼组和克唑替尼组中有34％的患者发生严重AE。据报道，每组中有5％的患者发生了致命的AE。不良事件导致劳拉替尼组7％的患者中止治疗，克唑替尼组导致9％的患者中止治疗。

　　根据患者报告的结局，与接受克唑替尼的患者相比，劳拉替尼组的患者的生活质量总体较基线水平有显着改善（估计平均差异为4.65； 95％CI为1.14至8.16），尽管差异没有临床意义。

　　辉瑞肿瘤学全球总裁安迪·施梅尔茨（Andy Schmeltz）表示：“ 劳拉替尼对ALK阳性的晚期非小细胞肺癌患者来说是一种变革性药物，一线获得FDA的批准意味着我们现在可以将希望扩展到更多的人。

　　FDA于2018年11月首次批准劳拉替尼作为ALK阳性NSCLC患者的治疗，该患者的疾病已在crizotinib上进展，并且至少一种其他ALK抑制剂在转移性疾病上或其疾病已在alectinib（Alecensa）或ceritinib（Zykadia）上进展，第一种用于转移性疾病的ALK抑制剂疗法。微信扫描下放二维码了解更多：