卡博替尼Cabozantinib在肾细胞癌患者中的反应

　　卡博替尼（Cabozantinib）是一种口服酪氨酸激酶抑制剂（TKI），已被批准以60毫克/天的剂量治疗晚期肾细胞癌（RCC）患者。与其他TKI一样，卡博替尼与患者间的药物清除率和暴露水平高度可变相关，这可能会显着影响整个患者群体的安全性和耐受性。为了优化个体的卡波替尼暴露量（保持疗效和耐受性），患者可能需要中断治疗并降低剂量（40 mg /天，然后是20 mg /天）。

　　在关键的3期METEOR试验中，与先前接受VEGFR TKI治疗的晚期RCC患者相比，依维莫司比卡莫替尼显着改善了总生存期，无进展生存期和客观缓解率。接受卡博替尼治疗的患者通常减少剂量（60％），但由于不良事件（AEs）而中止治疗只有9％有效。在这篇综述中，我们讨论了药理学分析，该药理学分析评估了卡波替尼剂量对METEOR研究期间疗效和安全性结果的影响。暴露-反应模型表明，卡博替尼清除率低的患者与典型清除率相比，发生不良事件和降低剂量的风险增加，而高清除率的患者则降低。减少卡博替尼治疗AE的剂量预计对疗效影响最小，因为低清除率和高卡博替尼暴露的患者更容易发生AE。这些分析进一步支持了剂量调整策略，以针对个别患者优化卡博替尼的暴露。

　　血管内皮生长因子（VEGF）通路是透明细胞肾细胞癌（RCC）的既定目标，已批准了多种VEGF受体（VEGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）用于治疗晚期疾病。随着我们对RCC生物学的认识的提高，出现了新的靶标。卡博替尼是一种口服TKI，可抑制VEGFR以及新型靶标MET和AXL，这些靶标涉及RCC的生长，转移和治疗耐药性。

　　基于之前接受过至少一种抗血管生成药物治疗的3期METEOR研究的阳性数据和针对未接受过治疗的中度或低危疾病患者的随机2期CABOSUN研究（NCT01835158）卡博替尼已成为晚期RCC的治疗标准在这些研究中，卡博替尼显示出优于现有护理标准的临床益处，其安全性和耐受性特征可通过调整剂量来控制。剂量调整是TKI治疗中平衡疗效和耐受性的常见策略。TKI，包括卡博替尼，与患者间药物清除率的高变异性有关清除率的变化会导致药物稳态暴露的范围很广。通常，患者以推荐剂量开始TKI治疗，如果需要，可降低剂量以解决过度暴露并解决无法忍受的不良事件（AE）。但是，有人担心降低剂量可能会影响疗效。因此，必须制定明智的策略来优化单个患者的剂量。

　　药理学分析已用于支持和指导TKI的给药策略，Pharmacometrics整合了药理学，统计学和计算模型，人群药代动力学（popPK）模型可表征患者人群的PK参数，并确定与暴露变异性相关的因素，而暴露-反应（ER）模型则可以预测药物暴露与疗效，安全性和耐受性之间的关系，以及剂量调整的潜在临床意义为了更好地告知卡波替尼的给药策略，开发了popPK和ER模型以评估METEOR研究期间卡波替尼的剂量，清除率和暴露与疗效，安全性和耐受性之间的关系。这些分析支持剂量调整作为管理卡博替尼耐受性同时维持疗效的主要策略更多关于卡博替尼仿制药购买，可咨询下方微信。