肺癌细胞对克唑替尼/赛可瑞的敏感性

　　尽管克唑替尼（赛可瑞）治疗ALK阳性的非小细胞肺癌具有令人印象深刻的疗效，但患者始终会产生治疗耐药性。IGF-1R信号通路的抑制可能消除这种对克唑替尼耐药性的获得性机制。二甲双胍是一种广泛使用的抗糖尿病药，可以通过抑制IGF-1R信号来逆转克唑替尼的耐药性，在许多恶性肿瘤中发现了间变性淋巴瘤激酶（ALK）基因的基因组改变。Sok等人首先发现了ALK重排。在2007年中，是ALK酪氨酸激酶（-TK）受体基因与其他融合伴侣的倒置或易位。非小细胞肺癌（NSCLC）中发现了由2p染色体内的小反转引起的棘皮动物微管相关蛋白样4（EML4）-ALK融合癌基因的表达。ALK重排的产物由具有促癌作用的组成性激活受体TK组成。因此，具有ALK重排的肿瘤与ALK信号传导有关，因此被小分子ALK-TK抑制剂（-TKIs）有效抑制。

　　克唑替尼是一种多靶点TKI用抗MET，ALK，以及ROS1。这种活性物质已经被发现极大地优于在非小细胞肺癌患者的最佳化疗剂与ALK重排。最近，PROFILE 1014研究表明，克唑替尼在ALK阳性NSCLC患者的一线治疗中显着改善了PFS和ORR，并具有可接受的安全性，从而将克唑替尼确立为先前未治疗过的ALK阳性患者的治疗标准。但是，大多数患者最终都会获得获得性耐药。克唑替尼耐药的两个主要机制已有报道。其中之一是基因本身的改变，包括第二位ALK突变和ALK拷贝数增加。另一机制是替代的信号传导途径，包括EGFR突变的发展或活化的野生型EGFR，HER2-，或KIT-受体。因此，迫切需要创新的治疗策略来克服对克唑替尼的治疗抗性，以提高NSCLC患者的生存率。

　　仍未完全阐明获得性克唑替尼耐药性的潜在分子机制，这主要是由于少量的实验结果，包括患者在内。关守突变，如L1196M，L1152R，C1156Y和F1174L阻碍药物结合和克里唑替尼抗性的样品中是频繁地检测。此外，IGF-1R信号通路与克唑替尼耐药有关。在先前的研究中，添加IGF-1诱导了对克唑替尼对生长的抑制作用的抗性。慢性ALK抑制与IGF-1R信号转导增强有关。此外，添加IGF-1R抑制剂可以使细胞对ALK阻断产生抗药性。因此，IGF-1R信号轴是ALK阳性非小细胞肺癌的潜在治疗靶点。

　　二甲双胍是一种胰岛素增敏剂，已用于治疗II型糖尿病40多年。自从有关二甲双胍的糖尿病患者的癌症风险和死亡率降低的临床证据报告发表以来，二甲双胍作为一种潜在的抗癌药引起了人们的强烈兴趣。以前，我们报道了二甲双胍与吉非替尼或厄洛替尼联合使用对EGFR-TKIs（表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂）耐药细胞系的增殖，迁移和侵袭具有协同抑制作用。但是，仍不确定二甲双胍是否可以克服克唑替尼耐药性。

　　本研究表明二甲双胍可有效提高克唑替尼敏感性和耐药性非小细胞肺癌细胞对克唑替尼的敏感性，这可通过减少增殖和侵袭以及增强细胞凋亡来证明。二甲双胍可降低耐克唑替尼的细胞中的IGF-1R信号激活。此外，在对克唑替尼敏感的H2228细胞中添加了IGF-1诱导了克唑替尼耐药，这一点被二甲双胍所克服。

　　通过使用3-（4,5-二甲基噻唑-2-基）-2,5-二苯基四唑（MTT），侵袭测定，ki67掺入测定，流式细胞术分析，Western印迹在体外检查了二甲双胍对克唑替尼耐药的逆转作用分析和菌落形成分析。二甲双胍可与克唑替尼联合用于ALK + NSCLC患者，以克服克唑替尼的耐药性并延长生存期。克唑替尼现在仿制药价格是多少？更多详情可咨询下方微信。