克唑替尼/赛可瑞的抗肿瘤活性不仅可用于ALK和MET抑制

　　横纹肌肉瘤（RMS）是儿童和青少年中最常见的恶性软组织肿瘤。间变性淋巴瘤激酶（ALK）和MET基因的异常表达已牵涉RMS的恶性进展，尤其是在肺泡亚型中。该观察结果表明，尽管尚未研究克唑替尼（赛可瑞）（PF-02341066）（一种针对ALK和MET的激酶抑制剂）对RMS的治疗作用，但其在这种恶性肿瘤中的抗肿瘤活性尚未得到研究。

　　几项研究已经报道了ALK或MET的过度表达和组成型激酶活化相关成分晚期和可以预测不良临床结果的几种瘤形成，如神经母细胞瘤，胃肠道癌和非小细胞肺癌。克里唑替尼（PF-02341066）是最初被鉴定为ALK和MET受体酪氨酸激酶[的高度有效抑制剂的小分子。随后的研究已经表明，克里唑替尼也能够阻断参与肿瘤发展/进展其它RTK，如ROS1和PDGFR-α。克里唑蒂尼在癌症临床试验的抗肿瘤活性已显著，导致食品和药物管理局（FDA）的批准作为一个整体除临床患者的治疗非小细胞肺癌（NSCLC）携带ALK易位。最近，克唑替尼也被提议作为软组织肉瘤中的一种有前途的药物，但尚未阐明RMS中可能的活性。

　　RH4和RH30肺泡RMS（ARMS）细胞系用克唑替尼处理，然后通过增殖，生存力，迁移和集落形成分析进行评估。为了研究与克唑替尼活性有关的可能分子机制，使用了多种方法，包括流式细胞术，免疫荧光，蛋白质印迹和基于siRNA的敲除。

　　体外用克唑替尼治疗可抑制ALK和MET蛋白，以及胰岛素样生长因子1受体（IGF1R），并伴随AKT和ERK的强烈脱磷酸作用，这两种下游激酶均参与RMS细胞增殖和存活。暴露于克唑替尼会损害细胞生长，并且在G2 / M期的积累归因于检查点调节剂（如细胞周期蛋白B1和Cdc2）的表达和激活改变。克唑替尼能够以剂量依赖性方式诱导凋亡和自噬，如caspase-3激活/ PARP蛋白水解切割下调和LC3激活/ p62下调所示。活性氧（ROS）的积累似乎对克唑替尼在RH4和RH30细胞中的作用有所贡献。

　　而且，这些结果提供了对克唑替尼在ARMS细胞中影响的分子机制的进一步了解，从而推断它可能是ARMS癌症治疗中的有用治疗工具。克唑替尼现在仿制药价格是多少？更多详情可咨询下方微信。