托法替尼tofacitinib抑制体内类风湿性关节炎的几种JAK-STAT通路

　　目的：目前关于托法替尼tofacitinib对类风湿性关节炎(RA)细胞因子信号通路作用的知识基于体外研究。我们的研究首次检查了托法替尼tofacitinib治疗对RA患者体内Janus激酶(JAK)-信号转导和转录激活因子(STAT)通路的影响。　　

　　方法：16名活动性RA患者尽管接受了常规合成的改善疾病的抗风湿药物(csDMARDs)治疗，但仍接受了托法替尼tofacitinib5mg，每天两次，持续三个月。在基线和三个月就诊时，通过流式细胞术测量外周血单核细胞、T细胞和B细胞中组成型和细胞因子诱导的磷酸化STAT水平。通过定量PCR从外周血单个核细胞(PBMC)中测量JAK、STAT和细胞因子信号抑制因子(SOCS)的mRNA表达。还研究了基线信号谱与治疗反应的关联。　　

　　结果：在csDMARDs背景下，托法替尼tofacitinib将中位疾病活动评分(DAS28)从4.4降低到2.6(p<0.001)。Tofacitinib治疗显着降低了所有研究的JAK-STAT通路的细胞因子诱导的磷酸化。然而，抑制作用的大小取决于所研究的细胞因子和细胞类型，在用托法替尼tofacitinib治疗3个月后，抑制作用从10%到73%不等。一般而言，托法替尼tofacitinib抑制最强的是由细胞因子通过T细胞中的共同-γ-链细胞因子受体信号传导诱导的STAT磷酸化，而单核细胞中IL-10诱导的STAT3磷酸化的抑制作用最低。单核细胞和/或T细胞中的组成型STAT1、STAT3、STAT4和STAT5磷酸化也被托法替尼tofacitinib下调。Tofacitinib治疗下调了PBMCs中几种JAK-STAT通路成分的表达，SOCSs显示出最强的下调。T细胞和单核细胞中的基线STAT磷酸化水平和PBMC中的SOCS3表达与治疗反应相关。　

　　结论：托法替尼tofacitinib在RA患者体内以细胞因子和细胞群特异性方式抑制多种JAK-STAT通路。除了直接抑制JAK活化外，托法替尼tofacitinib还下调JAK-STAT通路成分的表达。这可能会调节托法替尼tofacitinib对体内JAK-STAT通路激活的影响，并解释当前研究与先前体外研究之间的一些差异发现。最后，基线免疫学标志物与托法替尼tofacitinib的治疗反应相关。详情请扫码咨询：