在疾病治疗过程中，耐药情况一旦发生，原本有效的抗病毒药物的抑制病毒复制能力就会大大降低。同时，耐药会导致病情反复、疾病进展等不良后果，而药物之间的交叉耐药也会给后续治疗的选择带来极大的困难。乙肝治疗时也同样如此，虽然乙肝一线治疗药物都具有很好的耐药性，但也不能避免药物耐药，那么是什么原因导致乙肝耐药的呢？
乙肝病毒因素。乙肝抗病毒治疗时，乙肝病毒会通过发生变异来避免药物的作用，即乙肝病毒做选择性变异而导致耐药。如果乙肝患者在治疗前乙肝病毒水平很高，其耐药发生率会比较高;如果治疗前乙肝病毒水平很低，那么用相同的药其耐药发生率就低，乙肝病毒耐药的发生与治疗前患者的病毒水平有关。
免疫因素。乙肝病毒变异和机体的免疫力有关系，机体免疫活化之后，有抗病毒的功能，此时病毒有免疫逃逸机制，避免机体对它产生攻击，病毒常常通过变异获得免疫逃避的机会，病毒就很容易出现变异。
药物因素。由于药物作用于特定的部位，持续作用会导致这个部位的核酸改变，使病毒对该药物不再敏感，也就是耐药性变异。的耐药发生率跟药物抑制病毒的能力有关系，如果药物抑制病毒的能力很强，一下子把病毒压下去，病毒发生耐药变异的机会就小。
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