TAF很容易扩散到细胞内

　　替诺福韦(TFV)治疗女性生殖道(FRT)细胞导致不同细胞类型的替诺福韦二磷酸(TFV-dp)细胞内积聚差异，在上皮细胞(100倍)和成纤维细胞(10倍)中的浓度高于CD4+T细胞。TFV-dp在上皮细胞和成纤维细胞中的积累和保留可能改变TFV的可用性和CD4+T细胞对HIV感染的保护，这促使我们评估TFV和/或替诺福韦alafenamide(TAF)从FRT细胞中释放的可能性。预加载TFV或TAF（韦立得）的子宫内膜、宫颈内和宫颈外极化上皮细胞和成纤维细胞，并检测其抑制血液中CD4+T细胞激活的HIV感染的能力。

　　上皮细胞基底外侧分泌物，而不是根尖分泌物，可以抑制CD4+T细胞的HIV感染，每个部位预加载成纤维细胞的分泌物也是如此。预加载TFV或TAF后上皮细胞内TFV-dp水平与ARV对CD4+T细胞的保护作用直接相关。当TFV/TAF被添加到上皮细胞的顶部时，TFV/TAF被基底侧释放，部分通过耐多药蛋白转运体释放，被成纤维细胞吸收并释放到分泌物中，部分保护CD4+T细胞。这些发现表明，上皮细胞和成纤维细胞释放TFV/TAF供CD4+T细胞使用，并表明组织环境在持续保护人体免受艾滋病毒感染方面发挥了重要作用。

　　全世界感染艾滋病毒的人中有一半是妇女。然而，在亚沙兰非洲等流行地区，妇女感染艾滋病毒的风险比男子高得不成比例，艾滋病毒是育龄妇女死亡的主要原因。性传播是妇女获得艾滋病毒的主要途径，因此，妇女预防战略必须在女性生殖道有效。妊娠期的免疫系统有双重作用，既能防止感染，又能使怀孕发生。为此，FRT中的免疫细胞受到性激素和组织环境的严格调控，控制着免疫细胞的分布和功能。

　　预防艾滋病毒通过性行为向妇女传播战略的核心是使用暴露前预防(PrEP)，其中，替诺福韦(TFV)等抗逆转录病毒药物(ARVs)局部注入阴道或口服富马酸替诺福韦二代普罗斯和恩曲他滨。口服PrEP11在几项试验中显示可以保护异性恋男性和女性抵抗HIV-1感染。相比之下，只有一项试验使用阴道局部TFV对妇女感染艾滋病毒具有显著保护作用，而其他几个仅涉及妇女的试验，使用局部或口服PrEP(FemPrEP，FACTS，andVOICE)没有显示保护效果。除了依从性，抗逆转录病毒治疗的成功或失败取决于抗逆转录病毒治疗在那些易受HIV-1感染的组织细胞(CD4+T细胞和巨噬细胞)中达到和维持的有效浓度。

　　TFV和它的前药替诺福韦alafenamide(TAF)是HIV核苷模拟逆转录酶抑制剂，通过与新生病毒DNA的结合来阻止病毒RNA转录成病毒DNA，这是HIV生命周期中关键的早期步骤。TFV和TAF（韦立得）进入细胞的能力不同。TFV带有固有的负电荷，细胞吸收不良，依赖于有限的扩散以及依赖于能量的转运体。由于带中性电荷，TAF很容易扩散到细胞内，尽管转运体也可能参与细胞入口。因此，TAF（韦立得）在浓度比TFV7低300倍的情况下也能达到类似的抗HIV感染效果。细胞内TAF（韦立得）通过组织蛋白酶a的作用容易转化为TFV。一旦进入细胞，TFV通过两个连续的磷酸化反应转化为TFV-二磷酸(TFV-dp)。干扰病毒复制的是TFV-dp，TFV和TAF（韦立得）的活性代谢物。

　　我们之前的研究评估了TFV-dp(TFV的活性形式)在人上、下两部分纯化免疫细胞和非免疫细胞中的细胞内浓度。我们发现，与CD4+T细胞和巨噬细胞相比，TFV-DP在上皮细胞中的浓度高出100倍，在成纤维细胞中的浓度高出10倍。在其他研究中，使用联合共焦拉曼光谱(CRS)和光学相干断层扫描(OCT)分析TFV-dp的分布，以测量完整猪阴道组织中TFV的分布。用小于100微米的空间分辨率测量，TFV的浓度在局部应用后在上皮中是最大的，并在基质深处迅速减少。

　　总之，这些发现表明TFV-DP在生殖道的细胞特异性分布，并表明组织活检浓度可能不能反映防止艾滋病毒性传播所需的抗逆转录病毒的生理相关浓度。认识到抗逆转录病毒药物并不是均匀地分布在生殖道的细胞中，这就强调了有必要了解组织环境在调节对艾滋病毒感染的保护和易感性方面的作用。

　　当TFV阴道局部使用，它第一次进入上皮细胞顶端(腔)表面后管基底释放到牙龈(基质)室，可能通过多种机制，包括被动扩散和/或转运蛋白，如乳腺癌耐药蛋白(BCRP)和(P-gp)或耐药蛋白(MRP)。相反，口服给药后，TFV通过血流到达生殖道上皮下基质。在外用和口服TFV31和32后，TFV-DP阴道水平被描述为重要的差异。上皮细胞和成纤维细胞是作为TFV-dp的一个sink来破坏保护作用，还是在初始摄取后缓慢释放TFV来维持生殖器粘膜的保护作用尚不清楚。

　　使用来自子宫内膜(EM)、宫颈内(CX)和宫颈外(ECX)的极化原代上皮细胞和成纤维细胞，我们检测了TFV和/或taf来源的细胞内TFV-dp的积累是否通过干扰CD4+T细胞的可用性，增强或抑制TFV介导的抗艾滋病毒保护。当上皮细胞预先加载TFV或TAF（韦立得）时，我们发现两种抗逆转录病毒均以基底释放至少3天，其浓度可部分保护CD4+T细胞不受艾滋病毒感染，而抗逆转录病毒释放的部分原因是多药耐药蛋白(MRP)转运体。这些发现表明，上皮细胞和成纤维细胞通过充当抗逆转录病毒储存库，在抗逆转录病毒治疗后扩大部分保护作用，在整个FRT中促进粘膜对艾滋病病毒的保护。

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