TAF/韦立得治疗慢性乙型肝炎

　　TAF(韦立得）治疗慢性乙型肝炎

　　第一阶段的数据

　　在非肝硬化慢性乙型肝炎患者中进行1b期试验，评估安全性、抗病毒效力和药代动力学。共有51名未接受核苷类似物治疗的患者被随机(1:1:1:1:1)给予不同剂量的TAF(韦立得）(8，25，40或120mg)或TDF300mg。在28天的治疗期间，TAF(韦立得）组血清HBVDNA的平均变化是相似的。第4周，TAF(韦立得）8、25、40、120mg组HBVDNA平均变化为-2.81、-2.55、-2.19、-2.76log10IU/ml，与TDF300mg对照组(a-2.68log10IU/ml)相当。在28天内，TAF(韦立得）是安全且耐受良好的，没有参与者经历3级或4级不良事件。TAF(韦立得）剂量为25毫克或更低，与TDF300毫克相比，⩾在循环TFV水平92%减少。40在慢性HBV中TAF(韦立得）没有II期的数据，而从I期获得的有效性和安全性数据被用来为随后的两个III期试验选择25mgTAF(韦立得）的剂量。值得注意的是，目前还没有TDF在慢性HBV中的剂量范围研究；这些数据来自艾滋病毒研究中的TDF。

　　第三阶段研究

　　两个正在进行的III期临床试验评估了TAF(韦立得）在hbeag阳性和hbeag阴性的慢性HBV患者中的作用。这些试验有相似的设计，是随机、双盲、多国、非劣效性研究。HBeAg-positive和HBeAg-negative研究、符合条件的患者至少18年的历史与等离子体HBVDNA浓度>20000国际单位/毫升，血清ALT浓度>60U/l在男性或女性>38U/l不超过正常上限的10倍(ULN)和估计的肌酐清除率⩾50毫升/分钟(Cockcroft-Gault方法)。初治和有治疗经验的患者均纳入，只要他们符合资格标准。主要排除标准包括有肝失代偿、HCC、同时感染丙型肝炎、D型肝炎或艾滋病毒的证据。患者血小板计数⩽50000细胞/μl，血红蛋白<10g/dl，白蛋白

　　主要疗效终点是第48周HBVDNA<29IU/ml的患者比例。其他预先确定的疗效终点是48周HBsAg血清覆盖到anti-hBS的患者比例，48周纤维试验评估的纤维化与基线相比的变化，以及48周ALT正常化的患者比例。第48周关键的次要安全终点包括髋骨骨密度(BMD)的百分比变化，脊柱骨密度的百分比变化和与基线血清肌酐的变化。

　　e型肝炎抗原阳性患者的疗效

　　共有873名患者随机接受TAF(韦立得）25mg(n=581)或TDF30mg(n=292)治疗。两组间基线特征无显著差异。亚洲患者居多[TAF(韦立得）组482例(83%)，TDF组232例(79%)]。最常见的乙型肝炎病毒基因型为C型(每组52%)。超过四分之一的患者之前接受过核苷类抗病毒药物治疗[TAF(韦立得）组151(26%)和TDF组77(26%)]。TAF(韦立得）组和TDF组平均基线HBVDNA水平为7.6log10IU/ml

　　主要疗效端点，HBVDNA水平<2948周的国际单位/毫升，实现到371年(64%)的581名患者接受TAF(韦立得），非劣于195年(67%)的292名病人接受TDF有乙肝病毒DNA<29日国际单位/毫升{调整组之间差异−3.6%(95%可信区间(CI)−9.8--2.6)；p=0.25}。没有明显差异的百分比患者接受TAF(韦立得）或者TDFHBVDNA水平<29日国际单位/毫升在所有主要的子群分析，包括年龄(<50年或⩾50年)，性别、种族(亚洲或非亚洲)，基线HBVDNA水平(<8log10国际单位/毫升或⩾8log10国际单位/毫升)，抗病毒历史(天真或经验)，治疗依从性(

　　与接受TDF治疗的患者相比，接受TAF(韦立得）治疗、ALT高于ULN的患者在治疗48周时ALT正常的比例显著高于接受TDF的患者(分别为45%和36%，p=0.014)。这是基于AASLD标准(男:ALT⩽30；女:ALT⩽19)，结果不重要，如果基于中心实验室标准。44周96，看到明显较高的ALT正常化TAF(韦立得）组，AASLD标准(TAF(韦立得）组52%，TDF组42%，p=0.0003)和中心实验室标准(TAF(韦立得）组75%和68%在TDF组，p=0.017)。在第48周，两个治疗组的纤维试验评分都有小幅度的降低，但是TAF(韦立得）组比TDF组的评分从基线水平有更大的降低(分别是0.07和0.04，p=0.007)。

　　在次要疗效或其他疗效方面，组间无其他显著差异。预先确定的次要疗效的一个关键结果是48周前HBeAg丢失或HBeAg血清转换的患者比例。与TDF组相比，TAF(韦立得）组HBeAg丢失的患者更多[78/565(14%)vs.34/285(12%)]，但这没有统计学意义。同样，接受TAF(韦立得）的患者的HBeAg血清转化率在数值上也高于接受TDF的患者，但差异无统计学意义[分别为10%(58/565)和8%(23/285)，p=0.05]。48周前HBsAg丢失率很低，TAF(韦立得）组只有4例(0.7%)，TDF组只有1例(0.3%)。到第96周时，HBeAg损失(TAF(韦立得）组为22%，TDF组为18%)或HBeAg血清转化率(TAF(韦立得）组为1%，TDF组为0%)均无统计学显著差异。

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