帕博西尼/哌柏西利浓度与QTc变化之间的关系

　　本研究的目的是评估帕博西尼联合来曲唑对QTc的潜在影响。PALOMA-2是一项3期、随机、双盲、安慰剂对照试验，在雌激素受体阳性、人表皮生长因子受体2阴性的晚期乳腺癌绝经后女性患者中比较了帕博西尼加来曲唑和安慰剂加来曲唑。该研究包括一个QTc评估亚研究，作为对帕博西尼的QT间期延长的最终评估。在基线(第0天)和第1周期第14天的0、2、4、6和8h进行时间匹配的三次ecg。另外收集所有患者的心电图以进行安全监测。　　

　　使用Fridericia’scorrection(QTcF)、Bazett’scorrection(QTcB)和研究特异性校正因子(QTcS)对心率进行QT间期校正。总共，666名患者按2:1随机分为来曲唑加帕博西尼组或安慰剂加来曲唑组。其中125例患者被纳入QTc评估亚研究。亚研究中帕博西尼加来曲唑组(N=77)没有患者基线后QTcS最大值或QTcF值≥480ms，或QTcS最大值或QTcF值从时钟时间匹配基线增加≥60ms。　　

　　重复给药125mg帕博西尼后，QTcS、QTcF和QTcB在所有时间点和稳态Cmax下时间匹配基线的平均变化的单边95%置信区间上界小于10ms。帕博西尼与来曲唑按推荐治疗剂量联用时，QT间期并没有延长到临床相关的程度。　　

　　已知某些药物会导致心脏复极延迟，这可以通过心电图上QT间期的延长来测量。心脏复极延迟被认为是不可取的，因为它增加了心律失常的风险，最显著的是尖扭转(TdP)，可导致心脏性猝死。药物在临床推荐的发展是国际协调会议(我)指导评估严格控制，彻底的QT/校正QT)例如TQT研究)的潜在延长QT间隔评估心律失常的风险-效益比率。　　

　　TQT研究通常在健康个体中进行，包括安慰剂对照、阳性对照和至少一个剂量水平高于临床给药达到超治疗浓度。然而，与抗癌药物相关的潜在毒性特征往往排除了它们对健康个体的使用，因此在大多数抗癌药物的TQT研究中提出了独特的挑战。当评估药物对患者QTc延长的影响时，通常不可能采用安慰剂对照来排除非药物影响或采用阳性对照来确定研究的敏感性。　　

　　此外，抗癌药物的潜在毒性可能排除了在超治疗剂量下评估它们对QTc延长的影响。然而，在这种情况下，一个专门TQT研究健康人无法进行，评价药物在目标患者人群影响在治疗剂量减少伴随着我们concentration-QTc数据的分析可以被认为是另一种方法来评估潜在的药物对心脏复极化的影响。　　

　　帕博西尼是一种高度选择性的周期蛋白依赖性激酶4/6(CDK4/6)口服抑制剂。CyclinD1和CDK4/6是导致细胞增殖的信号通路下游。在体外，帕博西尼通过阻断细胞周期9的G1期到S期的进展来降低雌激素受体阳性乳腺癌细胞系的细胞增殖。帕博西尼目前批准用于治疗激素受体阳性患者，人类表皮生长因子受体2-先进或者转移性乳腺癌结合芳香化酶抑制剂作为初始endocrine-based治疗绝经后妇女或fulvestrant女性内分泌治疗后疾病进展和在许多其他肿瘤临床研究设置。　　

　　帕博西尼对心脏传导的影响在体外人类ethera-go-go实验(hERG)和狗的遥测研究中得到了表征。这些评估结果表明，当非结合帕博西尼浓度≥非结合稳态Cmax的4倍时，与125mg的治疗剂量(每天一次)相关的QT间期延长潜力。在1期和2期临床试验的早期临床开发中，研究了帕博西尼对QTc延长的影响。　　

　　使用ECG数据和每次ECG评估后立即获得的血浆血浆浓度的血液样本，进行暴露-反应分析，以评估帕博西尼浓度与QTc变化之间的关系。这些血液样本来自184名晚期癌症患者，他们在三个早期临床研究中每天一次接受剂量从25到225毫克不等的帕博西尼。在每日一次125mg的平均最大稳态帕博西尼浓度下，QTc增加的预测的单边95%可信区间(CI)的上界小于10ms，表明QTc延长缺乏临床相关效应。　　

　　然而，在这些研究中没有收集时间匹配的基线心电图，心电图数据也没有由中心实验室进行评估。因此，我们对帕博西尼对QTc的潜在影响进行了更严格的评估，在一项对照良好的亚研究中，对晚期乳腺癌(ABC)患者的目标人群进行了125mg/d/d的亚研究。　　

　　PALOMA-2是第三阶段，国际多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验，旨在证明的组合帕博西尼（哌柏西利）曲唑优于安慰剂加曲唑在延长无进展生存在绝经后妇女雌激素受体阳性/人类表皮生长因子受体2-ABC之前没有收到任何系统性治疗他们的先进/转移性疾病。详情请扫码咨询：