帕博西尼/哌柏西利是一种周期蛋白依赖性激酶抑制剂

　　目的：　　

　　帕博西尼是一种周期蛋白依赖性激酶4/6(CDK4/6)抑制剂，已获批准与内分泌疗法联合用于激素受体阳性、人表皮生长因子受体2阴性的晚期乳腺癌(HR+/HER2−ABC)的治疗。在2期开放标签PALOMA-1试验中，帕博西尼联合来曲唑与单独来曲唑显著延长无进展生存期(PFS)(风险比0.488；95%可信区间0.319--0.748；P=0.0004；雌激素受体阳性(ER+)/HER2−ABC的绝经后妇女中位PFS分别为20.2个月和10.2个月。在这里，我们提供最终的总生存率(OS)和更新的安全性结果。　　

　　方法：　　

　　ER+/HER2−ABC的绝经后女性随机1:1接受帕博西尼(125mg/天，3/1疗程)加来曲唑(2.5mg/天，连续)或单独来曲唑(2.5mg/天，连续)。主要终点是研究人员评估的无进展生存率；次要终点包括OS和安全性。

　　结果：　　

　　总共165名患者被随机分组。在2016年12月30日的数据截止日期(中位随访时间64.7个月)，OS的分层危险比为0.897(95%CI0.623-1.294；P=0.281)；帕博西尼联合来曲唑组和单独来曲唑组的中位总生存期分别为37.5个月和34.5个月。从随机分组到首次后续化疗的中位时间，帕博西尼联合来曲唑组比单独来曲唑组更长(分别为26.7个月和17.7个月)。帕博西尼联合来曲唑组最常见的不良反应是中性粒细胞减少(任何级别，75%；3年级或4年级，59%)。　　

　　结论：　　

　　帕博西尼加来曲唑治疗可使中位总生存期有数值上但无统计学显著改善。　　

　　乳腺癌是世界范围内女性最常见的癌症类型；大约70%的乳腺癌是激素受体阳性/人表皮生长因子受体2阴性(HR+/HER2−)。虽然疾病未扩散的患者长期预后良好，但历史上发生或存在转移性乳腺癌的患者5年生存率仅约为25%。单药内分泌治疗(ET；包括抗雌激素和芳香化酶抑制剂(AIs)在内，长期以来一直是绝经后妇女一线治疗的主要疗法，与标准化疗相比，具有更好的安全性和生活质量。　　

　　最近，cyclin依赖性激酶4/6(CDK4/6)抑制剂帕博西尼联合内分泌治疗(ET)被纳入国家综合癌症网络治疗指南，用于HR+/HER2−晚期乳腺癌(ABC)患者。　　

　　帕博西尼是一种一流的、有效的、高选择性的、口服的、可逆的CDK4/6抑制剂。临床前研究显示，帕博西尼联合ET可优先并协同抑制人雌激素受体阳性(ER+)乳腺癌细胞株[7]的细胞周期。基于这些临床前数据，PALOMA-1期临床试验开始调查帕博西尼+ET作为一线治疗ER+/HER2−ABC[8]绝经后女性的疗效和安全性。无进展生存期(PFS)是本研究的主要终点。　　

　　在PFS最终分析时(数据截止日期，2013年11月29日)，与来曲唑单独组相比，帕博西尼联合来曲唑组的PFS显著延长(风险比，0.488；95%可信区间0.319--0.748；单面P=0.0004；PFS中位数分别为20.2个月和10.2个月)。这项研究的结果促使美国食品和药物管理局(fda)于2015年2月加速批准帕博昔利卜联合来曲唑治疗ER+/HER2−ABC。　　

　　在进行最终PFS分析时，进行了中期总生存期(OS)分析。危险比为0.813(95%CI0.492-1.345；2边P=0.42)。帕博西尼加来曲唑组的中位总生存期较来曲唑组长(分别为37.5个月vs33.3个月)。值得注意的是，由于样本量相对较小，PALOMA-1试验的设计并不是为了对OS进行正式的假设检验；在最终PFS分析时，帕博西尼联合来曲唑组和单独来曲唑组分别发生了30(36%)和31(38%)的OS事件。　　

　　PALOMA-2期研究证实了PALOMA-1的PFS获益；对于ER+/HER2−ABC的绝经后妇女，帕博西尼+来曲唑组一线治疗的PFS明显长于安慰剂+来曲唑组(风险比0.563；95%可信区间0.461--0.687；P<0.0001；中位数PFS，分别为27.6个月vs14.5个月)。　　

　　在PALOMA-3期试验中，无论是辅助治疗还是转移性治疗，HR+/HER2−ABC的妇女，不论绝经状态如何，帕博西尼+fulvestrant组的PFS也显著长于安慰剂+fulvestrant组(风险比0.497；95%可信区间0.398--0.620；P<0.0001；PFS中位数分别为11.2个月和4.6个月)。PALOMA-3是第一个报告OS结果的CDK4/6抑制剂的3期研究。　　

　　PALOMA-3的最终OS分析显示，帕博西尼（哌柏西利）+fulvestrant组的中位OS较安慰剂+fulvestrant组更长；然而，这种差异没有统计学意义(分层危险比，0.81；95%可信区间0.64--1.03；2边P=0.09；中位OS:34.9个月vs28.0个月)[10]。在这里，我们报道了PALOMA-1的最终OS和最新的安全性结果。PALOMA-1是迄今为止ABC中CDK4/6抑制剂的首个随机研究，随访时间最长。详情请扫码咨询：