艾曲波帕/艾曲博帕可能是AML和MDS患者测试的候选对象

　　在研究中，我们检测了新型非肽血小板生成素受体激动剂艾曲波帕对AML和MDS患者细胞的影响。艾曲波帕最近在美国被批准用于治疗慢性ITP的血小板减少症。迄今为止，还没有发表过关于艾曲波帕在恶性血液病中的研究。然而，由于这些患者经常遭受血小板减少及其临床后遗症，包括出血、血小板输注以及化疗延迟和/或减少剂量，血小板数量的增加可以使他们获益良多。　　

　　特别是在MDS中，细胞减少是一个重要的临床问题。治疗贫血和中性粒细胞减少，使用造血生长因子如促红细胞生成素和/或粒细胞集落刺激因子已成功实现为临床实践和改善结果和MDS.1患者的生活质量，然而，MDS和AML，血小板减少症的治疗仍然是一个巨大的挑战，14%到30%的患者死于血小板减少性出血。在本研究中，我们首次检查了艾曲波帕在髓系恶性肿瘤中的作用。

　　我们没有发现艾曲波帕导致MDS/AML患者恶性细胞增殖或扩增的证据。此外，我们发现艾曲波帕增加了MDS/AML患者骨髓细胞的巨核生成。这些结果提供了一个临床前的理论基础，并对未来在AML和MDS中应用艾曲波帕的临床试验令人鼓舞。　　

　　我们进行了几种独立的检测，以确定艾曲波帕是否刺激恶性造血和细胞增殖。使用功能测试，我们没有发现任何被检查的患者中MDS/AML细胞凋亡活性增加或减少的证据。重要的是，我们没有发现细胞生长或细胞数目的增加，无论是在悬浮培养，甲基纤维素为基础的分析，还是异种移植分析。相反，我们观察到低浓度艾曲波帕(0.1-3μg/mL)对MDS/AML细胞生长有中度的影响，而健康对照组BM细胞没有受到影响。　　

　　在较高浓度下，艾曲波帕抑制正常对照BM细胞的生长。我们观察到相当多的患者个体之间的差异，在一些标本细胞生长并没有减少，这样的潜在抑制作用艾曲波帕在0.1到3μg/mL整体没有统计学意义。总之，在我们的研究中，艾曲波帕在体内外均未刺激高危MDS和AML患者的恶性造血。　　

　　然而，由于本研究使用的患者样本数量有限，我们不能排除艾曲波帕在特定的疾病亚群中有不同作用的可能性。未来的研究包括更多的MDS/AML患者，将需要证实我们的发现，并确定我们的观察是否适用于所有的MDS/AML亚型。　　

　　重要的是，在这种背景下，像那些已经发现潜在的刺激经济增长的髓系恶性血液病恶性细胞，包括AML和MDS。不同效应的一种可能的解释艾曲波帕可能躺在其不同的分子作用机制。hrTPO和TPO模拟物结合于TPO受体的胞外结构域，而艾曲波帕与其跨膜结构域相互作用，这可能导致部分不同的下游效应。　　

　　已有研究表明，艾曲波帕激活了一些类似于hrTPO的信号分子，如Stat5、p42和p44MAPK，但程度较低。初步研究也表明，艾曲波帕可能避免了Stat3的激活。事实上，我们的磷蛋白分析结果支持了这一观点，结果表明，与hrTPO相比，艾曲波帕不会导致Stat3磷酸化的增加。　　

　　然而，也有可能艾曲波帕在MDS/AML细胞中存在另一种迄今未知的作用机制，导致白血病细胞缺乏刺激。然而进一步的机制研究将需要在分子水平上阐明这一点，白血病细胞刺激的缺乏表明艾曲波帕可能是AML和MDS患者测试的候选对象。　　

　　我们的数据首次表明，艾曲波帕能够刺激AML和MDS患者的BM细胞巨核生成。这表明艾曲波帕可以有效提升血小板数量和MDS和AML患者降低出血性事件，类似于慢性ITP和肝炎C.7其效果，8日，31日在先前的研究在细胞系相比，26日我们没有观察到艾曲波帕的累加效应，在megakaryopoiesishrTPO浓度3μg/mL-100ng/mL，分别。MDS/AML缓解期患者应用bmp-mnc的艾曲波帕治疗后获得的Mk菌落与正常对照组细胞形态相同，分化标记物表达相同。此外，我们在体外连续置换试验和体内异种移植试验中都没有发现艾曲波帕诱导长期恶性自我更新的证据。　　

　　我们的研究集中于急性髓细胞白血病和MDS患者，这些患者的原始细胞过多，血小板减少和出血性并发症最常见。本研究的结果为更广泛的临床前研究提供了理论基础，纳入了更多的患者样本，并且对未来艾曲波帕治疗MDS/AML血小板减少症的临床试验令人鼓舞。与促红细胞生成素和粒细胞集落刺激因子一样，还需要更多的研究来阐明艾曲波帕（艾曲博帕）的潜在临床用途，以及它在MDS和AML中的疗效和安全性的可能预测因子。详情请扫码咨询：