帕博西尼/哌柏西利的骨髓抑制不太可能引起严重的副作用

　　ER+/HER2-MBC治疗在过去几十年发生了显著的变化。芳香化酶抑制剂与它莫西芬相比在绝经后MBC患者中显示出了有效性。随后，在绝经后ER+/HER2-MBC患者中，选择性ER下调剂氟维司ant被发现明显优于芳香化酶抑制剂。内分泌治疗已成为ER+/HER2-MBC患者无严重情况的标准治疗策略。有趣的是，与内分泌单药治疗相比，内分泌治疗联合CDK4/6抑制剂可显著改善PFS，因此它已成为ER+/HER2-MBC的标准治疗方法。　　

　　在一项3期试验中，帕博西尼-富维司ant没有改善日本ER+/HER2-MBC患者的PFS。日本患者出现3/4级中性粒细胞减少症的频率高于全体人群。因此，有必要验证帕博西尼-氟维司ant对日本ER+/HER2-MBC患者的有效性和安全性。　　

　　帕博西尼-fulvestrant组的ORR和CBR明显优于fulvestrant组。PALOMA-3试验中，帕博西尼-fulvestrant组的orr在全体人群中为21%，在日本亚组中为18.5%，CBRs在全体人群中为66.3%，在日本亚组中为74.1%。这项研究中的CBR与试验类似，但目前的研究有更好的ORR。然而，与PALOMA-3试验相比，内脏转移的患者较少(分别为48%和63%)。我们的结果表明，对于日本ER+HER2-MBC患者，帕博西尼-富维司ant比富维司ant有更好的临床疗效。　　

　　我们观察到更高的cbr:i)患者年龄<70岁，与BMI≥25ii)，PgR积极性，在最初诊断阶段，v)DFI24个月或更长时间，vi)≤1前一行内分泌治疗，七世)≤1的前一行化疗，八世)没有对内分泌治疗之前，ix)两个或两个以上的转移性网站，和x)内脏转移帕博西尼-fulvestrant组。　　

　　既往研究表明，在<65岁和65-74岁亚组中，帕博西尼-富维司ant与富维司ant相比，中位PFS有显著改善，但在≥75岁亚组中无显著改善。我们的研究还报道，在≥70岁的亚组中，氟维司ant和帕博西尼-氟维司ant的CBR无显著差异，提示氟维司ant为老年患者提供了足够的益处。　　

　　在BMI≥25的患者中，帕博西尼-fulvestrant组的CBR明显优于fulvestrant组。先前的一项研究表明，肥胖是绝经后ER+乳腺癌的危险因素。事实上，内分泌治疗对ER+绝经后MBC的疗效，BMI≥25的患者明显比BMI<25kg/m2的患者更差。虽然没有直接证据表明CDK4/6抑制剂的疗效与肥胖之间的关系，但单独使用内分泌疗法对肥胖患者的效果较差，这可能解释了联合使用内分泌疗法和帕博西尼改善CBR的原因。　　

　　初始诊断为I-III期疾病且24个月时DFI>的患者使用帕博西尼-富维司ant的CBR明显优于富维司ant。在PALOMA-2试验支持这一发现，患者接受帕博西尼-fulvestrantPFS的周期性较长群新转移组相比，在PALOMA-3试验，帕博西尼-fulvestrant集团有更系统的DFI>24个月组。　

　　据报道，与氟维司ant相比，接受帕博西尼-fulvestrant的患者PFS增加，而不管之前内分泌治疗的次数。例如，之前接受过1种内分泌治疗的患者给予帕博西尼-富维司ant的PFS较之前接受过≥2种内分泌治疗的患者长。在本研究中，接受≤1个内分泌治疗线的患者PFS明显长于接受≥2个内分泌治疗线的患者。这表明，对于ER+/HER2-MBC患者，在应用多种内分泌疗法之前，接受帕博西尼-富维司ant作为早期治疗可能有好处。　　

　　在既往对内分泌治疗敏感或不敏感的患者中，帕博西尼-氟维司汀与氟维司汀相比，预后明显更好。在本研究中，帕博西尼-富维司ant也能显著改善对既往内分泌治疗不敏感的患者的CBR。帕博西尼-fulvestrant可能与MBC患者的内分泌治疗耐药有关。　　

　　在PALOMA-3试验中，对于有两个或两个以上转移部位的患者，帕博西尼-fulvestrant组的PFS明显长于fulvestrant组。无论是否有内脏转移，PFS也明显更好。本研究中，帕博西尼-氟维司ant治疗多发性转移灶和内脏转移灶患者的CBR较好，提示帕博西尼-氟维司ant治疗广泛转移性疾病患者的临床效益更高。　　

　　我们的结果表明，最适合使用帕博西尼-fulvestrant治疗的病例是:i)年龄<70岁，ii)肥胖，iii)PgR阳性，iv)DFI>24个月，v)早期一线治疗并对之前的内分泌治疗有耐药性，vi)多发性转移，包括内脏转移。内分泌单药治疗对于有轻度转移性疾病的老年患者有足够的临床效益。　　

　　在之前的一篇报道中，尽管在整个人群中，帕博西尼-氟维司ant组的PFS中位数明显长于氟维司ant组，但两组日本患者的PFS无显著差异。在我们的研究中，帕博西尼-氟维司ant组中位PFS显著改善。我们的结果表明，日本患者接受帕博西尼-富维司ant可能有显著的预后改善。　　

　　与非亚洲患者相比，日本和其他亚洲患者的基线中性粒细胞计数更低。这可能解释了使用帕博西尼卜治疗的日本患者中性粒细胞减少率较高的原因。这一高发病率与较高的帕博西尼暴露、较低的体重、较低的体表面积/BMI或年龄无关。帕博西尼-fulvestrant组4级中性粒细胞减少率为16.1%。这与PALOMA-3试验相似，该试验报告称，接受帕博西尼的日本患者中有26%出现4级中性粒细胞减少，这一数字高于总体人群(9%)。　　

　　帕博西尼引起的嗜中性白血球减少症不应与化疗引起的嗜中性白血球减少症一样看待或处理。此前有研究报道，在体外，帕博西尼引起的骨髓抑制与细胞凋亡、DNA损伤反应或细胞衰老无关。接受帕博西尼治疗的患者在给药后第9天骨髓单个核细胞计数恢复；然而，这在接受细胞毒性化疗药物治疗的患者中没有观察到。或许，帕博西尼的骨髓抑制不太可能引起严重的副作用，因为与化疗相比，患者在中断治疗后恢复得更快。　　

　　虽然本研究中3/4级中性粒细胞减少率为80.6%，但未出现发热性中性粒细胞减少或停药。先前的一项研究表明，与化疗引起的中性粒细胞减少相比，帕博西尼引起的中性粒细胞减少患者恢复得更快。　　

　　在本研究中，约50%的帕博西尼-氟维司ant组减少了一个剂量水平，约20%的组减少了两个剂量水平。这支持PALOMA-3试验的结果，44%的帕博西尼-fulvestrant组和15%的日本亚组降低了一个剂量水平。　　

　　在本研究中，一个剂量水平降低的帕博西尼-氟维司ant疗程的中位数是两个。在另一项研究中，需要减少剂量的患者和不需要减少剂量的患者的PFS相似，这表明减少帕博西尼的剂量并不影响预后。　　

　　这些结果表明，如果早期进行剂量减少，帕博西尼引起的中性粒细胞减少不太可能是发热性中性粒细胞减少的原因，而且帕博西尼（哌柏西利）在日本乳腺癌患者中的可行性相当于整个人群。　　

　　本研究有一定的局限性。这是一项单机构回顾性研究，样本量有限，观察期短。然而，这项研究表明，帕博西尼-富维司汀可能对日本ER+/HER2-MBC患者有效且耐受性良好。需要进一步的研究来评估这一特定患者群体的长期预后。详情请扫码咨询：