艾曲波帕/艾曲博帕有效地增加血小板计数

　　在研究中，我们研究了新型非肽类血小板生成素受体激动剂艾曲波帕对人多发性骨髓瘤细胞系以及复发多发性骨髓瘤患者骨髓源性CD138+骨髓瘤细胞和造血祖细胞的影响。2008年，艾曲波帕获得FDA加速批准，用于治疗慢性ITP患者，并于2011年获得全面批准。一项临床前研究显示，它可能支持MDS/AML患者的巨核生成。最近的一篇文章回顾了包括艾曲波帕在内的促血小板生成素受体激动剂在FDA批准后的5年的有效性和安全性，总结了艾曲波帕有效地增加血小板计数，很少有不良反应。　　

　　艾曲波帕对多发性骨髓瘤或其他淋巴恶性肿瘤的影响以前没有报道过。血小板减少仍然是多发性骨髓瘤，特别是复发或难治性疾病患者的重要临床考虑因素。虽然多发性骨髓瘤仍然是一种无法治愈的恶性肿瘤，但新的治疗药物的引入显著改善了大量患者的临床结局。由于临床上显著的血小板减少可能会导致出血，并可能需要在化疗中减少剂量，患者将受益于一种刺激血小板生成的药物，从而减少支持性血小板输注的需要，并将化疗剂量调整最小化。我们的研究首次描述了艾曲波帕在多发性骨髓瘤中的作用。　　

　　我们没有发现艾曲波帕促进人多发性骨髓瘤细胞系或CD138+原发性骨髓瘤细胞增殖的证据，而且它似乎没有抑制硼替佐米或来那度胺的细胞毒性作用。此外，我们发现艾曲波帕能够通过Akt激活通路支持复发多发性骨髓瘤患者造血祖细胞的巨核生成。这些结果提供了令人信服的临床前证据，证明艾曲波帕可能是治疗一些复发或难治性多发性骨髓瘤患者血小板减少症的有效药物，并值得在对照临床试验中进一步研究。　

　　我们采用了几种独立的检测方法来确定艾曲波帕是否具有促进多发性骨髓瘤细胞增殖的能力。由于MPL基因表达模式可能因细胞来源的恶性而异，在MDS/AML中发现，而在急性淋巴细胞白血病(ALL)或非霍奇金淋巴瘤(NHL)中未发现，我们初步研究了MPL是否在人原发性骨髓瘤细胞和细胞系中表达。通过PCR分析，我们没有检测到CD138+骨髓瘤细胞和骨髓瘤细胞系中MPL的表达，这使得艾曲波帕不可能通过c-MPL依赖通路促进多个骨髓瘤细胞的体外或体外增殖。　　

　　更重要的是，我们发现艾曲波帕在所有剂量测试中都不能增强人CD138+骨髓瘤细胞或骨髓瘤细胞系的增殖能力。艾曲波帕已被证明可以减少非巨核细胞白血病和淋巴瘤细胞系的增殖。然而，我们无法检测到艾曲波帕对骨髓瘤细胞系的抗增殖作用。虽然100μM剂量的艾曲波帕显著降低了骨髓瘤细胞的活力，但这可能反映的是一种普遍的细胞毒性作用，而不是特定的抗增殖作用，因为这种高剂量的艾曲波帕还可以抑制正常造血祖细胞集落的发育。　　

　　化疗对复发或难治性多发性骨髓瘤患者的累积效应可能导致进行性骨髓抑制和贫血、中性粒细胞减少、血小板减少等并发症。目前正在重新评估是否适当使用促红细胞生成素(ESAs)治疗化疗引起的贫血。虽然ESAs和G-CSF的使用可能对MDS患者有有益作用[28，29]，但它们对多发性骨髓瘤患者的益处仍存在疑问。　　

　　然而，考虑到一些多发性骨髓瘤患者可能需要使用生长因子，我们想确定艾曲波帕是否可能与EPO和G-CSF协同作用，促进人类骨髓瘤细胞的增殖。我们的结果表明，艾曲波帕联合EPO和G-CSF并没有增强CD138+人原发性骨髓瘤细胞或骨髓瘤细胞系的增殖。总之，这些临床前结果表明，所有剂量的艾曲波帕都不能增强来自复发患者或骨髓瘤细胞系的原代人CD138+骨髓瘤细胞的增殖能力。　　

　　艾曲波帕也被发现不会取消硼替佐米或来那度胺的凋亡活性或细胞毒性，考虑到这些药物在复发性多发性骨髓瘤患者中广泛使用，并增加了一线治疗的剂量，这是一个重要的考虑因素。然而，由于我们研究中检查的患者样本数量有限，我们不能说艾曲波帕在特定的亚群患者中不会对多发性骨髓瘤的增殖产生不利影响，也不能说艾曲波帕没有考虑到与骨髓微环境的潜在有害相互作用。因此，我们的数据还需要在更多的患者中进行进一步的分析和证实，以确定艾曲波帕是否将被证明是一种安全有效的治疗多发性骨髓瘤患者亚组血小板减少症的方法。　　

　　其他安全问题，如多发性骨髓瘤患者血栓形成风险和纤维化风险，也应予以考虑。根据艾曲波帕在其他疾病中的临床试验，这些风险似乎很小到可以忽略不计，除非需要超过2-3年的治疗。因此，艾曲波帕不太可能增加血栓形成和/或纤维化的风险，因为艾曲波帕只会在化疗前后间歇性地用于支持多发性骨髓瘤患者的血小板计数。然而，潜在的不良反应应在未来的临床试验中充分评估。　

　　我们首次证明艾曲波帕能够刺激从复发多发性骨髓瘤患者中分离出的CD34+细胞的巨核生成，其程度与rhTPO相当。rhTPO或巨核细胞源性生长因子(MDGF)用于治疗多发性骨髓瘤患者的血小板减少症之前从未被评估过。rhTPO，当与其他细胞因子联合使用时，已被证明支持来自正常骨髓和外周血以及血液病恶性血液病[32]患者的巨核细胞祖细胞的体外扩增。在接受自体干细胞移植的患者(ASCT)大剂量化疗后，结合g-csf和rhTPO增强CD34+造血祖细胞的动员，导致显著减少中性粒细胞恢复时间以及减少血小板的数量和红细胞输血。　　

　　然而，rhTPO的临床应用受到人类血脑屏障药物相关免疫原性的限制，需要停止这些药物的临床开发。我们的研究表明，艾曲波帕支持人类造血祖细胞的扩张，其程度与rhTPO相同。艾曲波帕和rhTPO也都支持更多未成熟的巨核细胞祖细胞的发育，证据是CD41a(糖蛋白IIb/IIIa)的细胞表面表达增多，而CD42b(糖蛋白Ib)的相对缺乏表达，这与之前发现的rhTPO的模式类似。　　

　　与之前的报道相反，我们发现艾曲波帕诱导人血小板和未成熟巨核细胞中Akt的激活，但其激活程度较低，且动力学与rhTPO不同。我们的发现可能反映了目前可用的Akt抗体的更高灵敏度，或患者样本的生物学差异。艾曲波帕介导的Akt激活在淋巴细胞恶性肿瘤患者中的生物学或临床意义仍有待确定。总之，我们的数据表明，艾曲波帕（艾曲博帕）可能被证明是一种有效的替代rhTPO刺激复发多发性骨髓瘤患者巨核生成的临床方法。详情请扫码咨询：