糖尿病性心肌病（DCM）是与重大结构变化相关的疾病，包括心脏组织坏死，局部纤维化和心肌细胞肥大。这项研究试图评估CDK4 / 6抑制剂帕博西尼（哌柏西利）是否以及如何使用链脲佐菌素（STZ）诱导的DCM模型系统来减弱DCM。在这项研究中，我们发现CDK4和CDK6的表达明显增加了这些小鼠的心脏组织。最初服用STZ后的帕博西尼治疗可减轻氧化应激和炎症，从而减少这些动物的心肌细胞死亡并保持心脏功能。此外，在STZ处理的小鼠中发现了Rb磷酸化诱导，这被帕博西尼（哌柏西利）处理抑制。总之，帕博西尼（哌柏西利）保护小鼠免受与DCM途径激活相关的损害。
帕博西尼（哌柏西利）是一种口服可用的和极其选择性CDK4 / 6激酶抑制剂，其抑制Rb磷酸和细胞周期的结果抑制进展。帕博西尼（哌柏西利）作为雌激素受体（ER）来曲唑治疗阳性转移性乳腺癌的组合是经美国食品与药物管理局（FDA）批准。但是，对帕博西尼（哌柏西利）在DCM中的作用仍然知之甚少。
先前的研究表明，氧化应激是DCM的关键特征。蛋白质印迹结果表明，帕博西尼（哌柏西利）治疗可显着降低糖尿病小鼠心脏中NADPH氧化酶亚基p67phox的水平。此外，帕博西尼（哌柏西利）降低了STZ诱导的糖尿病小鼠P67phox和Gp91phox mRNA表达上调，以及减少NADPH氧化酶的异常活性。相对于对照组小鼠，通过帕博西尼（哌柏西利）治疗，糖尿病小鼠的总SOD活性降低幅度显着增加。帕博西尼（哌柏西利）治疗还可以减轻糖尿病小鼠的心肌脂质过氧化作用。上面的事实证明，帕博西尼（哌柏西利）治疗可减少糖尿病小鼠心脏的氧化损伤。
接下来，我们研究了帕博西尼（哌柏西利）对炎症的影响。我们的发现表明帕博西尼（哌柏西利）对糖尿病小鼠的心肌TNF-α，Il-1β和Il-6有显着影响。我们的发现还表明，帕博西尼（哌柏西利）治疗可抑制STZ诱导的细胞因子上调。发现在STZ处理的小鼠中CD68标记的巨噬细胞和CD45标记的白细胞浸润增加。但是，帕博西尼（哌柏西利）治疗可减轻STZ治疗的糖尿病小鼠心脏的炎症反应。
在糖尿病心脏中检测到较高比例的凋亡细胞，在帕博西尼（哌柏西利）治疗后，凋亡细胞明显减少。Western印迹进一步证实了帕博西尼（哌柏西利）治疗对细胞凋亡的抑制作用，揭示了Bcl-2表达上调和Bax表达降低。以上数据表明帕博西尼（哌柏西利）减弱了STZ诱导的糖尿病心脏凋亡。
接下来，我们研究了帕博西尼（哌柏西利）处理如何影响CDK4 / 6的下游。与对照组的小鼠相比，糖尿病小鼠心脏中Rb的磷酸化增加，而帕博西尼（哌柏西利）治疗显着降低Rb的磷酸化。PI3K / AKT信号级联反应参与细胞增殖和存活。先前的研究表明，Rb磷酸化的抑制导致mTORC2介导的AKT活化]。接下来，我们调查了帕博西尼（哌柏西利）处理是否会影响CDK4 / 6的下游信号传导。与对照组相比，糖尿病小鼠心脏AKT磷酸化水平降低，而帕博西尼（哌柏西利）治疗显着增强了磷酸化水平=。我们的结果表明，Rb磷酸化和AKT信号通路可能参与了DCM中帕博西尼（哌柏西利）的保护。
这项研究表明STZ诱导的DCM的心脏功能受损，而帕博西尼（哌柏西利）与单独的STZ相比改善了心脏功能。此外，帕博西尼（哌柏西利）治疗抑制了DCM的重塑过程，包括炎症，氧化应激和凋亡，这表明细胞周期介导的生理过程可能参与了针对STZ诱导的DCM的保护。这些发现促使我们仔细检查心脏中CDK4和CDK6的水平是否与糖尿病相关的心脏损伤的减轻有关。有趣的是，帕博西尼（哌柏西利）治疗减轻了糖尿病引起的心脏功能障碍，表明CDK4 / 6是DCM治疗的潜在靶标。
总之，这项研究提供了对帕博西尼（哌柏西利）在糖尿病性心脏炎症，氧化应激和细胞凋亡中调控作用的更深刻理解，这表明CDK4 / 6可能是DCM的潜在治疗靶标。微信扫描下方二维码：
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