爱博新/帕博西尼增强了来那替尼对肿瘤细胞的杀伤作用

　　来那替尼和帕博西尼（爱博新）两者均诱导自噬体形成，是否相互作用以杀死肿瘤细胞？我们的数据表明，这些药物以大于加和的方式相互作用，以杀死不同肿瘤细胞类型的不同队列。根据我们的积极数据，以及我们先前在PDE5抑制剂和HDAC抑制剂方面的经验均促进更高的毒性自噬体水平，我们随后确定了具有成本效益的HDAC抑制剂丙戊酸钠对[来那替尼 + 帕博西尼]的杀灭作用要比杀伤力更大。 PDE5抑制剂西地那非。在体内，来那替尼，帕博西尼和丙戊酸钠相互作用可显着抑制肿瘤的生长。

　　该实验室先前的研究表明，培美曲塞的NSCLC药物与肝/肾癌调解索拉非尼相互作用，可促进自噬体形成水平升高，这是肿瘤细胞杀伤的原因。值得注意的是在ER +乳腺癌细胞系MCF7中所做的观察。已知减少的Beclin1功能在乳腺肿瘤发生中起重要作用，并且已知MCF7细胞是Beclin1缺失的单倍型。我们先前的研究表明，对纯抗雌激素氟维司群产生抗性的成对MCF7细胞显着提高了Beclin1，ATG5-ATG12的基础表达水平，因此，自噬体的形成更大，对[pemetrexed +索拉非尼]组合比亲代MCF7细胞多。来那替尼被批准用于ER- ERBB2 +乳腺癌患者的辅助治疗，我们研究中使用的BT474细胞是从ATCC获得的，最初是使用雌性无胸腺小鼠大量繁殖的，但没有任何额外的雌激素补充，因此这些肿瘤BT474细胞表达低水平的雌激素受体，并以雌激素非依赖性方式在体内和体外生长。

　　帕博西尼被批准用于治疗ER + ERBB2阴性乳腺癌，其在患者中使用的护理标准包括与CDK4 / 6抑制剂联用的抗雌激素或抗芳香化酶疗法。我们的数据表明，与单药来那替尼联合使用，要使帕博西尼作为单一杀伤剂还需要表达Beclin1和ATG5。目前尚不清楚帕博西尼刺激自噬体形成的确切靶标。其他人已经观察到帕博西尼和其他CDK4 / 6抑制剂可以诱导自噬。有些人认为，细胞周期蛋白D1可以抑制AMPK的活化可以在CDK4 / 6抑制剂链接到自噬。敲除细胞周期蛋白D1可以增强AMPKαT172的磷酸化，而细胞周期蛋白的过表达则可以防止代谢应激导致T172水平升高。这与Cyclin D1 / CDK4 / 6磷酸化并使LKB-1失活有关。

　　不幸的是，这些作者使用的帕博西尼浓度比我们自己高5倍，高于安全血浆C max浓度，而我们的帕博西尼增强AMPKαT172磷酸化的能力发生在LKB-1表达极低/无的细胞中，例如HT1080 （肉瘤），A549和H460（NSCLC）和HCT116。然而，其他人报道，帕博西尼以CDK4 / 6独立的方式激活AMPK。并且，该效果可能是由于抑制了其他靶标，例如CDK9，其具有与CDK4 / 6和ERK1 / 2相似的共有序列。CDK9的抑制与升高的eIF2α的磷酸化并行将预期可深刻减少多蛋白与表达短的半衰期，如细胞保护蛋白MCL-1，这将反过来促进线粒体功能障碍和Beclin1的释放。

　　我们发现帕博西尼不会引起mTOR失活，尽管它确实促进了适量的ULK-1 S757脱磷酸作用。因此，帕博西尼可能会降低mTOR的催化活性或修饰mTOR复合物的形成。与参考文献21一致，通过升高的T172磷酸化判断，帕博西尼激活了AMPK，这直接导致了ULK-1 S317，TSC2 T1496和Raptor S792中观察到的升高的磷酸化。并且，AMPK的激活在药物联合杀伤力中起着至关重要的作用。在先前使用那拉替尼的研究中，我们将增强的AMPKαT172磷酸化与ATM的激活联系在一起，但是帕博西尼并未显着增强ATM的活性。需要进行超出本手稿范围的研究，以确定帕博西尼是否会改变LKB-1和钙钙调蛋白依赖性激酶（也靶向AMPKαT172）的活性。

　　总的来说，通过收敛和独立的信号通路，来那替尼和帕博西尼相互作用以促进自噬体形成，这对于肿瘤细胞的执行至关重要。由于乳腺癌细胞通过增加Beclin1表达和自噬而在部分抗雌激素治疗中幸存，因此单独使用帕博西尼或与来那替尼组合使用帕博西尼可以同时克服自噬抵抗机制和ERBB2表达和信号传导升高的机制。微信扫描下方二维码了解更多：